85721-33-1

Характеристика вещества Ципрофлоксацин

Синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов.

Фармакология

Фармакологическое действие - бактерицидное, антибактериальное широкого спектра .

Фармакодинамика

Механизм действия

Ингибирует бактериальную ДНК-гиразу (топоизомеразы II и IV, ответственные за процесс суперспирализации хромосомной ДНК вокруг ядерной РНК , что необходимо для считывания генетической информации), нарушает синтез ДНК , рост и деление бактерий; вызывает выраженные морфологические изменения (в т.ч. клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки.

Действует бактерицидно на грамотрицательные микроорганизмы в период покоя и деления (т.к. влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки), на грамположительные микроорганизмы действует только в период деления.

Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них ДНК-гиразы. На фоне применения ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибактериальным ЛС , не принадлежащим к группе ингибиторов ДНК-гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, устойчивым, например к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам.

Механизмы резистентности

Резистентность in vitro к ципрофлоксацину часто обусловлена точечными мутациями бактериальных топоизомераз и ДНК-гиразы и развивается медленно, посредством многоступенчатых мутаций.

Единичные мутации могут приводить скорее к снижению чувствительности, чем к развитию клинической устойчивости, однако множественные мутации в основном приводят к развитию клинической резистентности к ципрофлоксацину и перекрестной резистентности к ЛС хинолонового ряда.

Резистентность к ципрофлоксацину, как и ко многим другим антибактериальным ЛС , может формироваться в результате снижения проницаемости клеточной стенки бактерий (как это часто происходит в случае Pseudomonas aeruginosa ) и/или активации выведения из микробной клетки (эффлюкс). Сообщается о развитии резистентности, обусловленной локализованным на плазмидах кодирующим геном Qnr . Механизмы резистентности, которые приводят к инактивации пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, вероятно, не нарушают антибактериальную активность ципрофлоксацина. Микроорганизмы, резистентные к этим ЛС , могут быть чувствительными к ципрофлоксацину.

Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) обычно не превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) более чем в 2 раза.

Ниже представлены воспроизводимые критерии тестирования чувствительности к ципрофлоксацину, утвержденные Европейским комитетом по определению чувствительности к антибактериальным средствам (EUCAST ). Приведены пограничные значения МИК (мг/л) в клинических условиях для ципрофлоксацина: первая цифра — для чувствительных к ципрофлоксацину микрорганизмов, вторая — для резистентных.

- Enterobacteriaceae ≤0,5; >1.

- Pseudomonas spp. ≤0,5; >1.

- Acinetobacter spp. ≤1; >1.

- Staphylосоccus 1 spp. ≤1; >1.

- Streptococcus pneumoniae 2 <0,125; >2.

- Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis 3 ≤0,5; >0,5.

- Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis ≤0,03; >0,06.

Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов 4 ≤0,5; >1.

1 Staphylococcus spp.: пограничные значения для ципрофлоксацина и офлоксацина связаны с высокодозной терапией.

2 Streptococcus pneumoniae: дикий тип S. pneumoniae не считается чувствительным к ципрофлоксацину и, таким образом, относится к категории микроорганизмов с промежуточной чувствительностью.

3 Штаммы со значением МИК, превышающим пороговое соотношение чувствительные/умеренно чувствительные, встречаются очень редко, и до сих пор сообщений о них не было. Тесты по идентификации и противомикробной чувствительности при обнаружении таких колоний необходимо повторить, и результаты должны быть подтверждены при анализе колоний в референтной лаборатории. До тех пор пока не будут получены доказательства клинического ответа для штаммов с подтвержденными значениями МИК, превышающими использующийся в настоящее время порог резистентности, они должны рассматриваться как резистентные. Haemophilus spp./Moraxella spp.: возможно выявление штаммов Н. influenzae с низкой чувствительностью к фторхинолонам (МИК для ципрофлоксацина — 0,125-0,5 мг/л). Доказательств клинического значения низкой резистентности при инфекциях дыхательных путей, вызванных Н. influenzae , нет.

4 Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов, определяются в основном на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распределения МИК для специфических видов. Они применимы только для видов, для которых не был определен порог чувствительности, специфичный для вида, а не для тех видов, для которых не рекомендуется проводить тестирование чувствительности. Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим желательно располагать соответствующей информацией о резистентности, особенно при лечении серьезных инфекций.

Ниже представлены данные института клинических и лабораторных стандартов (CLSI ), устанавливающие воспроизводимые стандарты для пограничных значений МИК (мг/л) и диффузионного тестирования (диаметр зоны, мм) с использованием дисков, содержащих 5 мкг ципрофлоксацина. По этим стандартам микроорганизмы классифицированы как чувствительные, промежуточные и резистентные.

Enterobacteriaceae

МИК 1: чувствительный — <1; промежуточный — 2; резистентный — >4.

Диффузионное тестирование 2: чувствительный — > <15.

Pseudomonas aeruginosa и др. бактерии, не относящиеся к семейству Enterobacteriaceae

МИК 1: чувствительный — <1; промежуточный — 2; резистентный — >4.

Диффузионное тестирование 2: чувствительный — >21; промежуточный — 16-20; резистентный — <15.

Staphylococcus spp.

МИК 1: чувствительный — <1; промежуточный — 2; резистентный — >4.

Диффузионное тестирование 2: чувствительный — >21; промежуточный — 16-20; резистентный — <15.

Enterococcus spp.

МИК 1: чувствительный — <1; промежуточный — 2; резистентный — >4.

Диффузионное тестирование 2: чувствительный — >21; промежуточный — 16-20; резистентный — <15.

Haemophilus spp.

МИК 3: чувствительный — <1; промежуточный — -; резистентный — -.

Диффузионное тестирование 4: чувствительный — >21; промежуточный — -; резистентный — -.

Neisseria gonorrhoeae

МИК 5: чувствительный — <0,06; промежуточный — 0,12-0,5; резистентный — >1.

Диффузионное тестирование 5: чувствительный — >41; промежуточный — 28-40; резистентный — <27.

Neisseria meningitidis

МИК 6: чувствительный — <0,03; промежуточный — 0,06; резистентный — >0,12.

Диффузионное тестирование 7: чувствительный — >35; промежуточный — 33-34; резистентный — <32.

Bacillus anthracis и Yersinia pestis

МИК 1: чувствительный — <0,25; промежуточный — -; резистентный — -.

Francisella tularensis

МИК 3: чувствительный — <0,5; промежуточный — -; резистентный — -.

1 Воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМНВ ), который инкубируют с доступом воздуха при температуре (35±2) °C в течение 16-20 ч для штаммов Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa , другим бактериям, не относящимся к семейству Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp. и Bacillus anthracis; 20-24 ч для Acinetobacter spp. , 24 ч для Y. pestis (при недостаточном росте инкубировать еще в течение 24 ч).

2 Воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением агара Мюллера-Хинтона (САМНВ ), который инкубируют с доступом воздуха при температуре (35±2) °C в течение 16-18 ч.

3 Воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков для определения чувствительности к Haemophilus influenzae и Haemophilus parainfluenzae с применением бульонной тестовой среды для Haemophilus spp. (НТМ ), которую инкубируют с доступом воздуха при температуре (35±2) °C в течение 20-24 ч.

4 Воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением тестовой среды НТМ , которую инкубируют в 5% СО 2 при температуре (35±2) °C в течение 16-18 ч.

5 Воспроизводимый стандарт применим только к тестам чувствительности (диффузионные тесты с использованием дисков для зон и раствора агара для МИК) с применением гонококкового агара и 1% установленной ростовой добавки при температуре (36±1) °C (не превышающей 37 °C) в 5% СО 2 в течение 20-24 ч.

6 Воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМНВ ) с добавлением 5% крови овец, который инкубируют в 5% СО 2 при (35±2) °C в течение 20-24 ч.

7 Воспроизводимый стандарт применим только к тестам с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМНВ ) с добавлением определенной 2% ростовой добавки, который инкубируют с доступом воздуха при (35±2) °C в течение 48 ч.

In vitro чувствительность к ципрофлоксацину

Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь соответствующую информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Если местная распространенность резистентности такова, что польза применения ципрофлоксацина по крайней мере в отношении нескольких типов инфекций, сомнительна, необходимо проконсультироваться со специалистом. In vitro была продемонстрирована активность ципрофлоксацина в отношении следующих чувствительных штаммов микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы — Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus spp .

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Aeromonas spp., Moraxella catarrhal is, Brucella spp., Neisseria meningitidis, Citrobacter koseri, Pasteurella spp., Francisella tularensis, Salmonella spp., Haemophilus ducreyi, Shigella spp., Haemophilus influenzae, Vibrio spp., Legionella spp., Yersinia pestis .

Анаэробные микроорганизмы — Mobiluncus spp .

Другие микроорганизмы — Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae .

Была продемонстрирована изменяющаяся степень чувствительности к ципрофлоксацину для следующих микроорганизмов: Acinetobacter baumanii, Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freundii, Enterococcus faecalis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes .

Считается, что природной резистентностью к ципрофлоксацину обладают Staphylococcus aureus (метициллинрезистентный), Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces spp., Enteroccus faecium, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum , анаэробные микроорганизмы (за исключением Mobiluncus spp., Peptostreptococus spp., Propionibacterium acnes ).

Фармакокинетика

Всасывание. После в/в введения 200 мг ципрофлоксацина T max составляет 60 мин, С max — 2,1 мкг/мл; связь с белками плазмы — 20-40%. При в/в введении фармакокинетика ципрофлоксацина была линейной в диапазоне доз до 400 мг.

При в/в введении 2 или 3 раза в сутки не отмечено кумуляции ципрофлоксацина и его метаболитов.

После перорального применения ципрофлоксацин быстро всасывается из ЖКТ , преимущественно в двенадцатиперстной и тощей кишке. С max в сыворотке крови достигается через 1-2 ч и составляет при пероральном приеме 250, 500, 700 и 1000 мг ципрофлоксацина 1,2; 2,4; 4,3 и 5,4 мкг/мл соответственно. Биодоступность составляет около 70-80%.

Значения C max и AUC возрастают пропорционально дозе. Прием пищи (за исключением молочных продуктов) замедляет всасывание, но не изменяет С max и биодоступность.

После инстилляции в конъюнктиву в течение 7 дней концентрация ципрофлоксацина в плазме крови колебалась от неподдающейся количественной оценке (<1 нг/мл) до 4,7 нг/мл. Средняя C max в плазме крови была примерно в 450 раз меньше, чем после приема внутрь в дозе 250 мг.

Распределение. Активное вещество присутствует в плазме крови преимущественно в неионизированной форме. Ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. V d в организме составляет 2-3 л/кг.

Концентрация в тканях в 2-12 раз выше, чем в плазме крови. Терапевтические концентрации достигаются в слюне, миндалинах, печени, желчном пузыре, желчи, кишечнике, органах брюшной полости и малого таза (эндометрий, фаллопиевы трубы и яичники, матка), семенной жидкости, ткани предстательной железы, почках и мочевыводящих органах, легочной ткани, бронхиальном секрете, костной ткани, мышцах, синовиальной жидкости и суставных хрящах, перитонеальной жидкости, коже. В спинномозговую жидкость проникает в небольшом количестве, где его концентрация при отсутствии воспаления мозговых оболочек составляет 6-10% от таковой в плазме крови, а при воспаленных — 14-37%. Ципрофлоксацин хорошо проникает также в глазную жидкость, плевру, брюшину, лимфу, через плаценту. Концентрация ципрофлоксацина в нейтрофилах крови в 2-7 раз выше, чем в плазме крови.

Метаболизм. Ципрофлоксацин биотрансформируется в печени (15-30%). В крови могут обнаруживаться четыре метаболита ципрофлоксацина в небольших концентрациях — диэтилципрофлоксацин (M1), сульфоципрофлоксацин (М2), оксоципрофлоксацин (М3), формилципрофлоксацин (М4), три из которых (M1-М3) проявляют антибактериальную активность in vitro , сопоставимую с активностью налидиксовой кислоты. Антибактериальная активность in vitro метаболита М4, присутствующего в меньшем количестве, больше соответствует активности норфлоксацина.

Выведение. Т 1/2 составляет 3-6 ч, при ХПН — до 12 ч. Выводится в основном почками путем канальцевой фильтрации и секреции в неизмененном виде (50-70%) и в виде метаболитов (10%), остальная часть — через ЖКТ . Примерно 1% вводимой дозы выводится с желчью. После в/в введения концентрация в моче в течение первых 2 ч после введения почти в 100 раз больше, чем в плазме крови, что значительно превосходит МПК для большинства возбудителей инфекций мочевыводящих путей.

Почечный клиренс — 3-5 мл/мин/кг; общий клиренс — 8-10 мл/мин/кг.

При ХПН (Cl креатинина >20 мл/мин) выведение через почки снижается, однако кумуляция в организме не происходит вследствие компенсаторного увеличения метаболизма ципрофлоксацина и выведения через ЖКТ .

Дети. В исследовании у детей значения С max и AUC не зависели от возраста. Заметного увеличения значений С max и AUC при многократном введении (в дозе 10 мг/кг 3 раза в день) не наблюдалось. У 10 детей с тяжелым сепсисом в возрасте менее 1 года значение С max составляло 6,1 мг/л (диапазон от 4,6 до 8,3 мг/л) после инфузии продолжительностью 1 ч в дозе 10 мг/кг, а у детей в возрасте от 1 до 5 лет — 7,2 мг/л (диапазон от 4,7 до 11,8 мг/л). Значения AUC в соответствующих возрастных группах составили 17,4 (диапазон от 11,8 до 32 мг·ч/л) и 16,5 мг·ч/л (диапазон от 11 до 23,8 мг·ч/л). Эти значения соответствуют диапазону, о котором сообщается, для взрослых пациентов при применении терапевтических доз ципрофлоксацина. На основании фармакокинетического анализа у детей с различными инфекциями, предполагаемый средний T 1/2 составляет приблизительно 4-5 ч.

Применение вещества Ципрофлоксацин

Неосложненные и осложненные инфекции, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами.

Взрослые

Инфекции дыхательных путей, в т.ч. острый и хронический (в стадии обострения) бронхит, бронхоэктатическая болезнь, инфекционные осложенения муковисцидоза; пневмонии, вызванные Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Esherichia coli. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp. и стафилококками; инфекции лор-органов, в т.ч. среднего уха (средний отит), придаточных пазух (синусит, в т.ч. острый), особенно вызванные грамотрицательными микроорганизмами, включая Pseudomonas aeruginosa или стафилококки; инфекции мочеполовой системы (включая цистит, пиелонефрит, аднексит, хронический бактериальный простатит, орхит, эпидидимит, неосложненную гонорею); интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), в т.ч. перитонит; инфекции желчного пузыря и желчевыводящих путей; инфекции кожи и мягких тканей (инфицированные язвы, раны, ожоги, абсцессы, флегмона); инфекции костей и суставов (остеомиелит, септический артрит); сепсис; брюшной тиф; кампилобактериоз, шигеллез, диарея путешественников; инфекции или профилактика инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом (пациенты, принимающие иммунодепрессанты, или пациенты с нейтропенией); селективная деконтаминация кишечника у пациентов со сниженным иммунитетом; профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthracis ); профилактика инвазивных инфекций, вызванных Neisseria meningitidis .

Дети

Терапия осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa , у детей от 5 до 17 лет с муковисцидозом легких; профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthracis ).

В связи с возможными нежелательными явлениями со стороны суставов и/или окружающих тканей (см. «Побочные действия») лечение должен начинать врач с опытом лечения тяжелых инфекций у детей и подростков и после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Для офтальмологического применения. Лечение язв роговицы и инфекций переднего отрезка глазного яблока и его придатков, вызванных чувствительными к ципрофлоксацину бактериями, у взрослых, новорожденных (от 0 до 27 дней), грудных детей и младенцев (от 28 дней до 23 мес), детей (от 2 до 11 лет) и подростков (от 12 до 18 лет).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину и другим фторхинолонам; одновременный прием с тизанидином (риск выраженного снижения АД , сонливости); псевдомембранозный колит; возраст до 18 лет (до завершения процесса формирования скелета, кроме терапии осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa , у детей с муковисцидозом легких и профилактики и лечения легочной формы сибирской язвы); беременность; период грудного вскармливания.

Ограничения к применению

Выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, повышенный риск удлинения интервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (например синдром врожденного удлинения интервала QT , заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс (например при гипокалиемии, гипомагниемии), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; одновременное применение ЛС , удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмические ЛС IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики), одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP1А 2, в т.ч. метилксантинами, включая теофиллин, кофеин, дулоксетином, клозапином, ропиниролом, оланзапином (см. «Меры предосторожности»); пациенты, имеющие в анамнезе указание на поражение сухожилий, связанное с применением хинолонов; психические заболевания (депрессия, психоз); заболевания ЦНС (эпилепсия, снижение порога судорожной готовности (или судорожные припадки в анамнезе), органические поражения головного мозга или инсульт; миастения gravis ; выраженная почечная и/или печеночная недостаточность; пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Ципрофлоксацин противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

При необходимости применения ципрофлоксацина у матери в период грудного вскармливания кормление ребенка грудью следует прекратить до начала лечения.

Побочные действия вещества Ципрофлоксацин

Системное применение

Нежелательные лекарственные реакции, перечисленные ниже, классифицированы следующим образом: очень часто (≥10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (≤10000), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным; нежелательные реакции, которые были зафиксированы только в ходе постмаркетинговых наблюдений, также обозначены как «частота неизвестна»).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия; редко — лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия; очень редко — гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни), угнетение костного мозга (угрожающее жизни).

Со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции, аллергический отек/ангионевротический отек; очень редко — анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни), сывороточная болезнь.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита и количества принимаемой пищи; редко — гипергликемия, гипогликемия.

Нарушения психики: нечасто — психомоторная гиперактивность/ажитация; редко — спутанность сознания и дезориентация, тревожность, нарушение сна (ночные кошмары), депрессия (которая может приводить к самоповреждающему поведению, такому как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид), галлюцинации; очень редко — психотические реакции (которые могут приводить к самоповреждающему поведению, такому как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид).

Со стороны ЦНС : нечасто — головная боль, головокружение, нарушение сна, нарушение вкуса, повышенная утомляемость, беспокойство, психомоторная гиперактивность/ажитация; редко — парестезия и дизестезия, гипестезия, тремор, судороги (включая пиступы эпилепсии), вертиго; очень редко — мигрень, нарушение координации движений, нарушение обоняния, гиперстезия, внутричерепная гипертензия (доброкачественная); частота неизвестна — периферическая нейропатия и полинейропатия.

Со стороны органа зрения: редко — расстройства зрения; очень редко — нарушение цветового восприятия, диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — шум в ушах, временная потеря слуха; очень редко — нарушения слуха.

Со стороны ССС : нечасто — ощущение сердцибиения; редко — тахикардия, вазодилатация, снижение АД , обморочные состояния, ощущение прилива крови к лицу; очень редко — васкулит; частота неизвестна — удлинение интервала QT (чаще у пациентов, имеющих предрасположенность к развитию удлинения интервала QT , см. «Меры предосторожности»), желудочковые аритмии (в т.ч. типа «пируэт»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — диспноэ, отек гортани, отек легкого, нарушение дыхания (включая бронхоспазм).

Со стороны ЖКТ : часто — тошнота, диарея; нечасто — рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм; редко — кандидоз полости рта; очень редко — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных трансаминаз, концентрации билирубина; редко — нарушение функции печени, холестатическая желтуха, гепатит (неинфекционный); очень редко — некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, зуд, крапивница, пятнисто-узелковая сыпь; редко — фотосенсибилизация, образование волдырей; очень редко — петехии, мультиформная эритема малых форм, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в т.ч. потенциально угрожающий жизни, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз, в т.ч. потенциально угрожающий жизни, точечные кровоизлияния на коже; частота неизвестна — острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия, скелетно-мышечная боль (в т.ч. боль в конечностях, спине, груди); редко — миалгия, отек сустава, артрит, повышение мышечного тонуса, мышечные судороги; очень редко — мышечная слабость, тендинит, разрыв сухожилий (преимущественно ахиллова), обострение симптомов миастении.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушение функции почек; редко — почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакции в месте введения (боль, жжение, покраснение, флебит); нечасто — болевой синдром неспецифической этиологии, общее недомогание, лихорадка; редко — отеки, потливость (гипергидроз); очень редко — нарушение походки.

Лабораторные показатели: нечасто — повышение активности ЩФ в крови, концентрации мочевины в крови, активности АЛТ и АСТ , гипербилирубинемия; редко — изменение концентрации протромбина, повышение активности амилазы; частота неизвестна — повышение МНО (у пациентов, получающих антагонисты витамина К).

Частота развития следующих нежелательных реакций при в/в введении и применении ступенчатой терапии ципрофлоксацином (в/в введение с последующим приемом внутрь) выше, чем при приеме внутрь: часто — рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, сыпь; нечасто — тромбоцитопения, тромбоцитемия, спутанность сознания и дезориентация, галлюцинации, парестезия и дизестезия, судороги, вертиго, нарушения зрения, потеря слуха, тахикардия, вазодилатация, снижение АД , обратимые нарушения функции печени, холестатическая желтуха, почечная недостаточность, отеки; редко — панцитопения, угнетение костного мозга, анафилактический шок, психотические реакции, мигрень, нарушения обоняния, нарушения слуха, васкулит, панкреатит, некроз тканей печени, петехии, разрыв сухожилий.

Дети. У детей чаще по сравнению со взрослыми сообщалось о развитии артропатий.

В рамках клинических исследований наиболее часто отмечались такие нежелательные явления, как дискомфорт в глазу (в 6% случаев), дисгевзия (в 3% случаев) и преципитаты на роговице (в 3% случаев).

Частота нарушений со стороны органа зрения (по мере уменьшения их встречаемости): часто — преципитаты на роговице, дискомфорт в глазу, гиперемия конъюнктивы; нечасто — кератопатия, точечный кератит, инфильтраты роговицы, светобоязнь, снижение остроты зрения, отек век, затуманивание зрения, боль в глазу, сухость в глазу, отек конъюнктивы и век, зуд в глазу, слезотечение, выделения из глаз, образование корок на краях век, шелушение кожи век, гиперемия век; редко — токсические явления со стороны органа зрения, кератит, конъюнктивит, дефект эпителия роговицы, диплопия, снижение чувствительности роговицы, астенопия, ячмень.

В ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения не отмечено влияние инстилляций ципрофлоксацина на состояние скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Взаимодействие

Системное применение

ЛC, вызывающие удлинение интервала QТ. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, у пациентов, получающих ЛС , вызывающие удлинение интервала QT (например антиаритмические препараты класса IA или III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики) (см. «Меры предосторожности»).

Теофиллин. Одновременное применение ципрофлоксацина и теофиллинсодержащих ЛС может вызвать нежелательное повышение концентрации теофиллина в плазме крови и соответственно — возникновение теофиллининдуцированных нежелательных явлений; в очень редких случаях эти побочные явления могут быть угрожающими для жизни пациента. Если одновременное применение ципрофлоксацина и теофиллинсодержащих ЛС неизбежно, рекомендуется проводить постоянный контроль концентрации теофиллина в плазме крови и, если необходимо, снизить дозу теофиллина.

Другие производные ксантина. Одновременное применение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифиллин) может приводить к увеличению концентрации производных ксантина в сыворотке крови.

Фенитоин. При одновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось изменение (повышение или снижение) содержания фенитоина в плазме крови. Во избежание возникновения судорог, связанных с уменьшением концентрации фенитоина, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанных с передозировкой фенитоина при прекращении приема ципрофлоксацина, рекомендуется осуществлять контроль за терапией фенитоином у пациентов, принимающих ципрофлоксацин, включая определение содержания фенитоина в плазме крови в течение всего периода одновременного применения и непродолжительное время после завершения комбинированной терапии.

НПВС. Сочетание высоких доз хинолонов (ингибиторов ДНК-гиразы) и некоторых НПВС (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги.

Циклоспорин. При одновременном применении ципрофлоксацина и ЛС , содержащих циклоспорин, наблюдалось кратковременное преходящее повышение концентрации креатинина в плазме крови. В таких случаях необходимо 2 раза в неделю определять концентрацию креатинина в крови.

Пероральные гипогликемические средства и инсулин. При одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств, главным образом препаратов сульфонилмочевины (например глибенкламид, глимепирид), или инсулина развитие гипогликемии может быть обусловлено усилением действия гипогликемических средств (см. «Побочные действия»). Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Пробенецид. Пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками. Одновременное применение ципрофлоксацина и ЛС , содержащих пробенецид, приводит к повышению концентрации ципрофлоксацина в сыворотке крови.

Метотрексат. При одновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедляться почечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность развития побочных эффектов метотрексата. В связи с этим за пациентами, получающими одновременно метотрексат и ципрофлоксацин, должно быть установлено тщательное наблюдение.

Тизанидин. В результате клинического исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении ципрофлоксацина и ЛС , содержащих тизанидин, выявлено увеличение концентрации тизанидина в плазме крови — С max в 7 раз (от 4 до 21 раза) и AUC — в 10 раз (от 6 до 24 раз). С увеличением концентрации тизанидина в сыворотке крови связаны гипотензивные (снижение АД) и седативные (сонливость, вялость) побочные явления. Одновременное применение ципрофлоксацина и ЛС , содержащих тизанидин, противопоказано.

Омепразол. При сочетанном применении ципрофлоксацина и омепразолсодержащих ЛС может отмечаться незначительное снижение С max ципрофлоксацина в плазме крови и уменьшение AUC .

Дулоксетин. В ходе проведения клинических исследований показано, что одновременное применение дулоксетина и сильных ингибиторов изофермента CYP1А 2 (таких как флувоксамин) может вести к увеличению AUC и С max дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействия с ципрофлоксацином, можно предвидеть вероятность подобного взаимодействия при одновременном применении ципрофлоксацина и дулоксетина.

Ропинирол. Одновременное применение ропинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP1А 2, приводит к увеличению С max и AUC ропинирола на 60 и 84% соответственно. Следует контролировать побочные эффекты ропинирола при совместном применении с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Лидокаин. В исследовании с участием здоровых добровольцев установлено, что одновременное применение лидокаинсодержащих ЛС и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP1А 2, приводит к снижению клиренса лидокаина на 22% при в/в введении. Несмотря на хорошую переносимость лидокаина, при одновременном применении с ципрофлоксацином возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия.

Клозапин. При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней наблюдалось увеличение сывороточных концентраций клозапина и N- десметилклозапина на 29 и 31% соответственно. Следует контролировать состояние пациента и при необходимости проводить коррекцию режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Силденафил. При одновременном применении у здоровых добровольцев ципрофлоксацина в дозе 500 мг и силденафила в дозе 50 мг отмечалось увеличение С max и AUC силденафила в 2 раза. В связи с этим применение данной комбинации возможно только после оценки соотношения польза/риск.

Антагонисты витамина К. Совместное применение ципрофлоксацина и антагонистов витамина К (например варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, флуиндион) может приводить к усилению их антикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться в зависимости от сопутствующих инфекций, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние ципрофлоксацина на увеличение МНО . Следует достаточно часто контролировать МНО при совместном применении ципрофлоксацина и антагонистов витамина К, а также в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Катионсодержащие ЛС . Одновременное пероральное применение ципрофлоксацина и катионсодержащих ЛС — минеральные добавки, содержащие кальций, магний, алюминий, железо; сукральфат, антациды, полимерные фосфатные соединения (например севеламер, лантанана карбонат) и ЛС с большой буферной емкостью (например диданозин), содержащих магний, алюминий или кальций — снижает всасывание ципрофлоксацина. В таких случаях ципрофлоксации следует принимать либо за 1-2 ч до, либо через 4 ч после приема подобных ЛС .

Прием пищи и молочных продуктов. Следует избегать одновременного перорального применения ципрофлоксацина и молочных продуктов или напитков, обогащенных минералами (например молоко, йогурт, обогащенные кальцием соки), поскольку при этом всасывание ципрофлоксацина может уменьшаться. Кальций, содержащийся в обычной пище, существенно не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

Офтальмологическое применение

Специальных исследований взаимодействия с использованием офтальмологических форм ципрофлоксацина не проводилось. Принимая во внимание низкую концентрацию ципрофлоксацина в плазме крови после инстилляции в конъюнктивальную полость, взаимодействие между совместно применяемыми с ципрофлоксацином ЛС маловероятно. В случае совместного применения с другими местными офтальмологическими препаратами интервал между их применением должен составлять не менее 5 мин, при этом глазные мази необходимо применять в последнюю очередь.

Передозировка

Применение в виде инфузии

Симптомы: тошнота, рвота, спутанность сознания, психическое возбуждение.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента, проводить симптоматическую терапию, обеспечить достаточное поступление жидкости. С целью профилактики развития кристаллурии рекомендуется мониторировать функцию почек, включая кислотность (pH ) мочи.

Пероральное применение

Симптомы: головокружение, тремор, головная боль, усталость, судорожные припадки, галлюцинации, удлинение интервала QT , нарушения со стороны ЖКТ , нарушение функции печени и почек, кристаллурия, гематурия.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Промывание желудка, прием активированного угля, антацидов, содержащих кальций и магний, для снижения абсорбции ципрофлоксацина. Для профилактики развития кристаллурии рекомендуется мониторинг функции почек, включая pH и кислотность мочи. Симптоматическая терапия. Тщательный контроль состояния пациента, обеспечение достаточного поступления жидкости.

С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное (менее 10%) количество ципрофлоксацина.

Офтальмологическое применение

Данные по передозировке отсутствуют. При возникновении неприятных ощущений в области глаз рекомендуется промыть глаза теплой водой.

Пути введения

Внутрь, в/в , местно.

Меры предосторожности вещества Ципрофлоксацин

Системное применение

Тяжелые инфекции, стафилококковые инфекиии и инфекции, обусловленные грамположительными и анаэробными бактериями. При лечении тяжелых инфекций, стафилококковых инфекций и инфекций, обусловленных анаэробными бактериями, ципрофлоксацин следует использовать в комбинации с соответствующими антибактериальными средствами.

Инфекции, обусловленные Streptococcus pneumoniae. Ципрофлоксацин не рекомендуется использовать для лечения инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae , из-за его ограниченной эффективности в отношении данного возбудителя.

Инфекции половых путей. При генитальных инфекциях, предположительно вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae , устойчивыми к фторхинолонам, следует учитывать информацию о локальной резистентности к ципрофлоксацину и подтверждать чувствительность возбудителя лабораторными тестами.

Нарушения со стороны сердца. Ципрофлоксацин влияет на удлинение интервала QT (см. «Побочные действия»). С учетом того, что у женщин характерна бóльшая средняя продолжительность интервала QT по сравнению с мужчинами, они более чувствительны к ЛС , вызывающим удлинение интервала QT . У пожилых пациентов также отмечается повышенная чувствительность к действию ЛС , вызывающих удлинение интервала QT . Поэтому следует с осторожностью использовать ципрофлоксацин в комбинации с ЛС , удлиняющими интервал QT (например антиаритмические ЛС классов IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды и антипсихотические ЛС) (см. «Взаимодействие»), или у пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (например врожденный синдром удлинения интервала QT , нескорректированный дисбаланс электролитов, такой как гипокалиемия или гипомагниемия, а также такие заболеваниями сердца, как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

Применение у детей. Установлено, что ципрофлоксацин, как и другие ЛС этого класса, вызывает артропатию крупных суставов у животных.

При анализе существующих на настоящее время данных о безопасности применения ципрофлоксацина у детей до 18 лет, большинство из которых имеют муковисцидоз легких, не установлено связи между повреждением хрящей или суставов с приемом ципрофлоксацина. Не рекомендуется использовать ципрофлоксацин у детей от 5 до 17 лет для лечения других заболеваний, кроме осложнений муковисцидоза легких, связанных с Pseudomonas aeruginosa , а также лечения и профилактики легочной формы сибирской язвы (после предполагаемого или доказанного инфицирования Bacillus anthracis ).

Гиперчувствительность. Иногда уже после приема первой дозы ципрофлоксацина может развиться гиперчувствительность, в т.ч. аллергические реакции, о чем следует немедленно сообщить лечащему врачу (см. «Побочные действия»). В редких случаях после первого применения могут возникнуть анафилактические реакции вплоть до анафилактического шока. В этих случаях применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение.

ЖКТ. При возникновении во время или после лечения ципрофлоксацином тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленную отмену ципрофлоксацина и назначение соответствующего лечения (ванкомицин внутрь в дозе 250 мг 4 раза в сутки) (см. «Побочные действия»).

Противопоказано применение ЛС , подавляющих перистальтику кишечника.

Гепатобилиарная система. При применении ципрофлоксацина отмечались случаи некроза печени и жизнеугрожающей печеночной недостаточности. При наличии таких признаков заболевания печени, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, болезненность области живота, применение ципрофлоксацина следует прекратить (см. «Побочные действия»).

У пациентов, принимающих ципрофлоксацин и перенесших заболевание печени, может наблюдаться временное повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ или холестатическая желтуха (см. «Побочные действия»).

Опорно-двигательный аппарат. Пациентам с тяжелой myasthenia gravis следует применять ципрофлоксацин с осторожностью, т.к. возможно обострение симптомов.

При приеме ципрофлоксацина могут отмечаться случаи тендинита и разрыва сухожилий (преимущественно ахиллова), иногда двустороннего, уже в течение первых 48 ч после начала терапии. Воспаление и разрыв сухожилия могут возникнуть даже через несколько месяцев после прекращения лечения ципрофлоксацином. У пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями сухожилий, одновременно получающих лечение кортикостероидами, существует повышенный риск возникновения тендинопатии.

При первых признаках тендинита (болезненный отек в области сустава, воспаление) применение ципрофлоксацина следует прекратить, исключить физические нагрузки, т.к. существует риск разрыва сухожилия, а также проконсультироваться с врачом. Ципрофлоксацин следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе указания на заболевания сухожилий, связанные с применением хинолонов.

Нервная система. Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, может провоцировать судороги и снижать порог судорожной готовности. Пациентам с эпилепсией и перенесшим заболевания ЦНС (например снижение порога судорожной готовности, судорожные припадки в анамнезе, нарушения мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт) в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС ципрофлоксацин следует применять только в тех случаях, когда ожидаемый клинический эффект превосходит возможный риск развития побочного действия.

При применении ципрофлоксацина сообщалось о случаях развития эпилептического статуса (см. «Побочные действия»). При возникновении судорог применение ципрофлоксацина следует прекратить. Психические реакции могут возникнуть даже после первого применения фторхинолонов, включая ципрофлоксацин. В редких случаях депрессия или психотические реакции могут прогрессировать в суицидальные мысли и самоповреждающее поведение, такое как попытки суицида, в т.ч. совершившиеся (см. «Побочные действия»). Если у пациента развивается одна из этих реакций, следует прекратить прием ципрофлоксацина и сообщить об этом врачу.

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, отмечались случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, гипестезии, дизестезии или слабости. При возникновении таких симптомов, как боль, жжение, покалывание, онемение, слабость, пациентам следует проинформировать об этом врача, прежде чем продолжить применение ципрофлоксацина.

Кожные покровы. При приеме ципрофлоксацина может возникнуть реакция фотосенсибилизации, поэтому пациентам следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами и УФ-светом. Лечение следует прекратить, если наблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например изменение кожных покровов напоминает солнечные ожоги) (см. «Побочные действия»).

Цитохром Р450. Известно, что ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изофермента CYP1А 2. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина и ЛС , метаболизируемых данным изоферментом, в т.ч. метилксантинов, включая теофиллин и кофеин, дулоксетин, ропинирол, клозапин, оланзапин, т.к. увеличение концентрации этих ЛС в сыворотке крови, обусловленное ингибированием их метаболизма ципрофлоксацином, может вызвать специфические нежелательные реакции.

Местные реакции. При в/в введении ципрофлоксацина возможно возникновение местной воспалительной реакции в месте введения (отек, боль). Эта реакция встречается чаще, если время инфузии составляет 30 мин или менее. Реакция быстро проходит после окончания инфузии и не является противопоказанием для последующего введения, если только ее течение не осложнится.

Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи. При одновременном в/в введении ципрофлоксацина и общих анестетиков из группы производных барбитуровой кислоты необходим постоянный контроль ЧСС , АД , ЭКГ . In vitro ципрофлоксацин может мешать бактериологическому исследованию Mycobacterium tuberculosis , подавляя ее рост, что может приводить к ложноотрицательным результатам при диагностике данного возбудителя у пациентов, принимающих ципрофлоксацин.

Длительное и повторное применение ципрофлоксацина может привести к суперинфекции резистентными бактериями или возбудителями грибковых инфекций.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии нежелательных реакций со стороны нервной системы (например головокружение, судороги) следует воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Офтальмологическое применение

Опыт клинического применения ципрофлоксацина у детей младше 1 года ограничен. Применение ципрофлоксацина при офтальмии новорожденных гонококковой или хламидийной этиологии не рекомендуется в связи с отсутствием сведений о применении в этой группе пациентов. Пациенты с офтальмией новорожденных должны получать соответствующую этиотропную терапию.

При офтальмологическом применении ципрофлоксацина необходимо принимать во внимание возможность ринофарингеального пассажа, что может привести к увеличению частоты встречаемости и увеличению степени выраженности бактериальной резистентности.

У пациентов с язвой роговицы было отмечено появление белого кристаллического преципитата, который представляет собой остатки препарата. Преципитат не препятствует дальнейшему применению ципрофлоксацина и не влияет на его терапевтический эффект. Появление преципитата отмечается в период от 24 ч до 7 дней после начала терапии, а его рассасывание может происходить как непосредственно после образования, так и в течение 13 дней после начала терапии.

Ципрофлоксацин Цифран ® ОД Реципро

Ключевые слова: фторхинолоны, ципрофлоксацин, новорожденный, хинолоновая артропатия,педиатрия

Несмотря на большие успехи в создании высокоэффективных антибактериальных препаратов, лечение тяжелых форм бактериальных инфекций, особенно с труднодоступной для лекарства локализацией процесса, до сих пор остается одной из сложных проблем инфекционной патологии. Этот вопрос особенно сложен для педиатрической практики.

Далеко не все антибактериальные препараты удовлетворяют необходимым для педиатрии требованиям - низкой токсичности и хорошей переносимости. Вместе с тем отсутствие терапевтического эффекта при лечении известными антимикробными средствами (чаще в связи с проблемой лекарственной резистентности) заставляет педиатра в ряде случаев, как правило по жизненным показаниям, обращаться к препаратам, ограниченным к применению у детей и подростков. Поэтому необходимы детальное изучение и подробная информация о токсикологических свойствах таких препаратов, опыте их клинического применения у взрослых больных, анализ частоты и характера возможных нежелательных реакций, а также обобщение тех клинических данных, которые получены в мировой клинической практике при применении таких препаратов у детей. Эти знания особенно важны, когда речь идет о препаратах с доказанной высокой терапевтической эффективностью у взрослых больных, при хорошей переносимости.

Фторхинолоны, введенные в клиническую практику в начале 80-х годов, относятся к высокоэффективным антибактериальным препаратам широкого спектра действия, с оптимальными фармакокинетическими свойствами и хорошей переносимостью взрослыми больными. Высокая степень биодоступности позволяет проводить лечение в большинстве случаев при пероральном применении препаратов. В настоящее время фторхинолоны рассматриваются как серьезная альтернатива традиционным высокоактивным антибиотикам широкого спектра действия .

Ципрофлоксацин, синтезированный в 1983 г. специалистами фирмы “Байер”, относится к одному из наиболее активных препаратов группы фторхинолонов и уже почти 15 лет применяется в широкой клинической практике, включая период многоцентровых исследований во время клинической апробации. Для широкого медицинского применения ципрофлоксацин утвержден в 1987 г., в 1989 г. зарегистрирован и разрешен для применения в Армении.

Наибольшее значение ципрофлоксацин приобрел при лечении тяжелых генерализованных форм бактериальных инфекций, вызванных, главным образом, штаммами грамотрицательных бактерий и стафилококками с приобретенной устойчивостью к антимикробным препаратам других групп, в том числе штаммами с множественной устойчивостью. Особенность фармакокинетики ципрофлоксацина и хорошая переносимость больными в сочетании с высокой активностью в отношении аэробных патогенных и условно-патогенных бактерий и ряда других микроорганизмов определила широкие показания к его применению у взрослых больных. Очень важно, что препарат выпускается в лекарственных формах как для применения внутрь, так и парентерально.

Ципрофлоксацин является фторхинолоном с наиболее высокой активностью в отношении большинства аэробных грамотрицательных бактерий, в том числе возбудителей тяжелых генерализованных инфекционных процессов.

Ципрофлоксацин - препарат с бактерицидным типом действия, характеризуется (так же как и другие фторированные и нефторированные хинолоны) механизмом действия на микробную клетку, принципиально отличным от механизма действия антимикробных средств других химических групп, в том числе антибиотиков. Это определяет активность ципрофлоксацина в отношении штаммов бактерий, устойчивых к другим антимикробным агентам. Препарат обеспечивает длительный постантибиотический эффект, а при действии в субингибирующих концентрациях вызывает нарушение нормальной функции микробной клетки. Препарат активен в отношении микроорганизмов, для которых характерна внутриклеточная локализация в инфицированном организме.

Характеристика антимикробного спектра ципрофлоксацина, его фармакокинетические параметры в сравнении с другими фторхинолонами и область применения препарата в зависимости от этиологии и локализации процесса у взрослых больных представлены в табл. 1-3.

Таблица 1

Активность in vitro ципрофлоксацина (диапазон, мг/л) в сравнении с другими фторхинолонами в отношении “проблемных” возбудителей гнойно-воспалительных процессов

* Для некоторых штаммов 128 мг/л.

По материалам обзоров

Таблица 2

Степень проникновения ципрофлоксацина в жидкости, ткани и клетки организма (% от концентрации в крови, для клеток внутри/внеклеточные концентрации)*

* По материалам обзоров

Таблица 3

Особенности фармакокинетики ципрофлоксацина в норме и при нарушении функции почек в сравнении с другими фторхинолонами

*Необходима коррекция доз; ** при недостаточности печени - до 352, необходима коррекция доз. По материалам обзоров

Одним из сложных вопросов для клинической практики являются возрастные органичения к применению ципрофлоксацина и других фторхинолонов. Эти ограничения основываются на экспериментальных данных: фторхинолоны и нефторированные препараты класса хинолонов нарушают развитие хрящевой ткани в опорных суставах у неполовозрелых животных некоторых видов на опредленной стадии формирования хряща.

До 1987-1988 гг. фторхинолоны, в том числе и ципрофлоксацин, применялись только у взрослых больных. За последние 10 лет, несмотря на противопоказания, накоплен значительный опыт по применению фторхинолонов в педиатрической практике, причем наибольшее число клинических наблюдений (более чем у 2000 больных детей) касается применения в педиатрии по жизненным показаниям именно ципрофлоксацина. Очевидно, что вопрос о возможности применения ципрофлоксацина у детей требует в настоящее время специального обсуждения.

Проблеме применения фторхинолонов в педиатрии в последние 5 лет уделяется большое внимание. Это отражено в серии отдельных клинических публикаций и обобщено в ряде подробных обзоров . В 1994 г. во Франции прошел специальный симпозиум, посвященный применению в педиатрии как фторированных, так и нефторированных хинолонов .

Вопрос о применении ципрофлоксацина и других фторхинолонов в педиатрии включает несколько аспектов:

• экспериментальные данные, на основании которых введены ограничения к применению фторхинолонов у детей;
• итоги применения фторхинолонов в педиатрической практике по жизненным показаниям и анализ конкретных клинических наблюдений с точки зрения эффективности и возможных побочных реакций, в первую очередь - артротоксичности;
• изучение возможных механизмов повреждения ткани хряща под влиянием фторхинолонов;
• обоснованность существующих возрастных ограничений к применению фторхинолонов в педиатрии.

Подробная информация по всем этим вопросам позволит, с одной стороны, избежать неоправданного применения ципрофлоксацина в педиатрической практике, с другой (при условии тщательного анализа неэффективности предшествующей терапии) - принять правильное решение о возможности по жизненным показаниям назначить ципрофлоксацин с учетом чувствительности возбудителя инфекции к фторхинолонам.

Ципрофлоксацин относится к малотоксичным фторхинолонам. В эксперименте подробно изучены токсикологические свойства препарата при введении внутрь, внутривенно, внутрибрюшинно в остром, подостром (4 недели) и в хронических (3-6 месяцев, 21 месяц и 2 года) экспериментах на мышах, крысах, кроликах, собаках и обезьянах в широком диапазоне доз. В опытах на мышах, крысах, кроликах изучено влияние ципрофлоксацина на репродуктивную функцию. В длительном эксперименте (до 2 лет) при скармливании препарата мышам и крысам с кормом изучена возможность канцерогенного действия ципрофлоксацина. В специальных тест-системах, в культуре клеток, в биохимических исследованиях оценивались возможное мутагенное действие, влияние на рецепторы ГАМК, действие на клетки костного мозга.

Показано, что ципрофлоксацин хорошо переносится животными, в том числе в хронических опытах при применении в дозах, значительно превышающих терапевтические дозы для человека. Ципрофлоксацин не оказывает гепатотоксического, нефротоксического и ототоксического действия и не влияет отрицательно на кроветворную систему, не проявляет мутагенной активности, канцерогенного действия, не оказывает влияния на репродуктивную функцию в опытах на самках и самцах .

Исходя из токсикологических свойств и особенностей механизма действия фторированных и нефторированных хинолонов, в специальных исследованиях подробно изучены влияние ципрофлоксацина на рост и развитие ткани суставного хряща у неполовозрелых животных, а также возможность нефротоксического эффекта при применении высоких доз препарата, влияние ципрофлоксацина на ткань хрусталика, сетчатку глаза и на функцию центральной нервной системы.

Разные виды животных продемонстрировали различную степень чувствительности и разный уровень переносимости фторированных и нефторированных хинолонов. Наиболее чувствительными оказались щенки собак любых пород, у которых развивались необратимые повреждения ткани хряща в опорных суставах, значительно менее чувствительными были крысы, затем кролики, свиньи; практически нечувствительными оказались обезьяны и мыши.

Ципрофлоксацин оказывает повреждающее действие на развитие ткани хряща в опорных суставах у неполовозрелых крыс и щенков собак различных пород. При введении препарата в суточной дозе 200 мг в течение двух недель у всех щенков в возрасте 10-16 недель развивались поражения хряща в коленных суставах, а при введении в дозе 100 мг/кг в сутки эти изменения развились только у одного щенка из четырех. В трехнедельном эксперименте повреждения суставов регистрировались в диапазоне доз 30-100 мг/кг. Неполовозрелые крысы были значительно менее чувствительны к действию ципрофлоксацина на хрящ: только у одной крысы из 20 после введения дозы 500 мг/кг (что в 30-35 раз превышает суточную дозу для человека) проявился артротоксический эффект, а меньшие дозы вообще не вызывали повреждения хряща .

Повреждения хряща у экспериментальных животных выражаются в формировании волдырей, эрозий и нарушении нормального развития хондроцитов. При действии высоких доз препарата и развитии тяжелых поражений процесс носит необратимый характер. В суставах с уменьшенной нагрузкой (в том числе при наложении иммобилизирующей повязки) изменения в ткани хряща были значительно менее выражены, чем в контрольных неиммобилизованных суставах .

В культуре клеток ткани хряща эмбриона мыши незначительное повреждающее действие ципрофлоксацина отмечалось только при воздействии высокой концентрации препарата - 100 мг/л, что существенно превышает терапевтический уровень ципрофлоксацина в крови и тканях.

Пока недостаточно ясны и требуют изучения механизмы, которые вызывают повреждение ткани хряща в определенный период роста. Предполагают, что на определенных стадиях развития хрящевой ткани фторхинолоны могут ингибировать биосинтез митохондриальной ДНК хондроцитов, так как при совместном действии на эти клетки хинолонов в сочетании с ингибиторами ДНК эффект усиливался . Предполагают также, что фторхинолоны могут образовывать хелатные комплексы с двувалентными ионами цинка и магния, необходимыми для нормального формирования и развития хондроцитов.

Ионы цинка, в частности, необходимы для нормальной функции ферментов, связанных с синтезом в хряще пептидогликана. Высокая чувствительность хондроцитов хряща щенков к действию ципрофлоксацина, возможно, связана с действием высоких концентраций препарата, обусловленным очень медленным выведением ципрофлоксацина из тканей у этого вида животных: период полувыведения препарата из тканевой жидкости после однократного введения собакам ципрофлоксцина составлял в зависимости от дозы 20,08 и 17,78 часа, а из крови- 4,65 и 3,95 ч. . У неполовозрелых собак при исключении из рациона пищи, содержащей соли магния, могут развиваться те же изменения в хрящевой ткани, что и при введении высоких доз фторхинолонов.

В опытах на половозрелых животных ципрофлоксацин не вызывает повреждения хрящевой ткани в суставах.

Обсуждается вопрос: является ли повреждение хряща результатом прямого воздействия на хрящевую ткань или это опосредованный процесс в результате общетоксического действия препаратов этой группы .

Не опубликовано каких-либо данных, показывающих или подтверждающих повреждение ткани хряща у взрослых больных или у детей при применении ципрофлоксацина или других фторхинолонов. Исследования, проведенные с применением ядерно-магнитного резонанса, не обнаружили отрицательного влияния ципрофлоксацина на структуру суставных хрящей у взрослых и у детей, больных муковисцидозом, получавших ципрофлоксацин для лечения инфекции нижних дыхательных путей .

Интересно отметить, что нефторированные хинолоны (неграм, грамурин, паллин и другие) в экспериментах на щенках показывают более высокий уровень артротоксичности, чем фторхинолоны. Эти препараты еще до установления факта повреждения хряща достаточно широко применялись в педиатрии, в том числе у детей раннего возраста. За длительный период времени (с 1962 г.) не выявлено случаев тяжелого, тем более необратимого, повреждения ткани хряща как во время терапии, так и по данным катамнеза .

В эксперименте на крысах показано, что при щелочной реакции мочи возможно выпадение кристаллов ципрофлоксацина в виде комплексов с солями магния и белком. Кристаллы ципрофлоксацина не образовывались при рН 7 и ниже.

В опытах на обезьянах при длительном введении (6 месяцев) ципрофлоксацина в суточных дозах до 20 мг/кг не обнаружено развития у животных катаракты. Не отмечено также накопления ципрофлоксацина в ткани хрусталика. В опытах на собаках и кошках препарат не вызывал изменений в сетчатке глаза .

В эксперименте показано, что ципрофлоксацин является ингибитором рецепторов ГАМК, и этот эффект усиливается в присутствии нестероидных противовоспалительных средств . Это необходимо учитывать в клинической практике, особенно у больных со склонностью к судорожным реакциям.

Только при применении высоких доз ципрофлоксацина (150 мг/кг три раза в день в течение 11 дней) в опытах на мышах отмечали кратковременное обратимое супрессивное действие препарата на гемопоэз. Авторы считают ципрофлоксацин безопасным для лечения и профилактики инфекции у больных с заболеваниями системы крови .

Таким образом, артротоксичность фторхинолонов наблюдали только в условиях эксперимента. Повреждение ткани хряща у неполовозрелых животных при введении нефторированных хинолонов - налидиксовой (неграм), оксолиниевой (грамурин), пипемидиевой (паллин) кислот - было установлено спустя 15 лет после введения в клиническую практику первого нефторированного хинолона (неграма), т.е. в 1977 г. К этому времени был накоплен достаточно большой положительный клинический опыт применения этих препаратов как у взрослых больных, так и в педиатрии.

Применение ципрофлоксацина у детей и подростков

Начиная с 1988-1989 гг. в литературе из года в год увеличивается число публикаций об успешном применении ципрофлоксацина у детей . После обнаружения артропатического действия ципрофлоксацина у неполовозрелых животных контролируемые исследования терапевтического действия этого препарата у детей не проводились. Ципрофлоксацин (как и некоторые другие фторхинолоны) рассматривался для педиатрии только как препарат для использования при тяжелых инфекциях в случае неэффективности предшествующей терапии. Врачи - специалисты в различных областях педиатрии - назначали ципрофлоксацин в своей практике, как правило, по жизненным показаниям, при отсутствии эффекта от лечения традиционными антимикробными препаратами, в том числе и высокоактивными антибиотиками широкого спектра действия.

Основные характеристики ципрофлоксацина, привлекающие в этих случаях педиатров и обеспечивающие высокую терапевтическую эффективность препарата, следующие:

• широкий антибактериальный спектр, включающий такие микроорганизмы, как Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas spp., Acinclobacter spp., Klebsiella spp., Serratia spp. и полирезистентные штаммы стафилококков;
• высокий концентрационный уровень и хорошая диффузия в ткани, в том числе в бронхиальный секрет, в спинномозговую жидкость;
• высокая биодоступность препарата при пероральном применении, что существенно при лечении тяжелых хронических процессов и в случаях, когда невозможно парентеральное введение;
• хорошая переносимость и низкая частота нежелательных реакций (по итогам широкого применения препарата у взрослых больных).

Ципрофлоксацин по жизненным показаниям при неэффективности предшествующей стандартной терапии применялся у новорожденных, в том числе недоношенных, у детей первого года жизни, в возрасте 2-10 лет и у подростков.

Показаниями к применению препарата были тяжелые формы бактериальной инфекции, вызванной, главным образом, грамотрицательной аэробной флорой, преимущественно полирезистентными штаммами бактерий, в том числе полирезистентными штаммами Enterobacter cloacae , Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens . Выделенные грамотрицательные микроорганизмы были резистентны к полусинтетическим пенициллинам, цефалоспоринам III поколения, аминогликозидам, но проявляли избирательную высокую чувствительность к ципрофлоксацину.

Ципрофлоксацин применяли для лечения септических процессов, бактериемии, кишечных инфекций, различных форм инфекции дыхательных путей у детей с муковисцидозом.

По существу, препарат включен в перечень важнейших средств, показанных при лечении инфекции у больных муковисцидозом. Возможность применить ципрофлоксацин перорально является в этом случае важным преимуществом в сравнении с парентеральными антибиотиками.

По данным литературы, терапевтическая эффективность ципрофлоксацина в педиатрической практике подтверждена при лечении септицемии, гнойного бактериального менингита, тяжелых форм аспирационной пневмонии, гнойной инфекции дыхательных путей у больных муковисцидозом.

Препарат применяли внутривенно и перорально в суточных дозах от 7-9,5 мг/кг до 25-40 мг/кг, обычно в два приема с интервалом 12 часов. Длительность лечения варьировала в широких пределах: от 1-3 до 10-46 дней, в единичных случаях были применены и более длительные курсы лечения. У новорожденных препарат применяли внутривенно, у детей более старшего возраста использовали различные пути введения, в том числе последовательно внутривенную, а затем пероральную терапию.

При лечении различных гнойно-септических заболеваний и кишечных инфекций эффективность ципрофлоксацина оказалась высокой и авторы, описавшие группы больных из 3-17 пациентов, редко (не более 1 случая в группе) констатируют отсутствие лечебного действия препарата.

Основные результаты применения ципрофлоксацина у детей и подростков, по данным литературы, суммированы в табл.4 и 5.

Таблица 4

Применение ципрофлоксацина у детей (дозы 15-40 мг/кг в сутки, внутрь или внутривенно; длительность лечения - по клиническим показателям и результатам бактериологических исследований)

* Суммировано по данным обзоров ; ** ; *** Hart C et al., 1992, цит.

Таблица 5

Результаты применения фторхинолонов у детей с генерализованными формами бактериальной инфекции*

* Обобщено по материалам публикаций

Представляет интерес анализ некоторых клинических материалов.

Сообщается об успешном применении ципрофлоксацина у 97 детей с различной патологией (тяжелая дистрофия, серповидноклеточная анемия, малярия, шистозоматоз, туберкулез, ВИЧ-инфицирование и СПИД), осложненной сальмонеллезной инфекцией. Сальмонеллез протекал в виде генерализованной формы с диагностированной бактериемией и в виде инфекционных артритов или остеомиелита. Препарат назначали в суточной дозе 10 мг/кг в два приема, длительность лечения в среднем равнялась 9,3 дня, а при инфекции суставов - до 6 недель. В числе возбудителей были различные представители сальмонелл: S. typhi, S. typhimurium, S. enteritidis и некоторые другие. Полное выздоровление, по клиническим и бактериологическим данным, достигнуто у 88% детей с бактериологически подтвержденной бактериемией. У всех больных с сальмонеллезной инфекцией суставов или костей достигнуто выздоровление при хорошей переносимости длительных курсов лечения (от 27 до 42 дней). Не отмечено выраженных изменений со стороны суставной системы. Только у одного ребенка на 20-й день наблюдения отмечали болезненность и припухлость в области коленного сустава после физической нагрузки (продолжительный переход). У одного ребенка отмечен кожный зуд, у 30 детей имели место в различной степени транзиторные отклонения со стороны лабораторных показателей (билирубин, щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза), которые, учитывая тяжесть основной патологии, нельзя в полной мере отнести за счет препарата .

Сообщают об успешном применении ципрофлоксацина в оториноларингологической практике при лечении хронических гнойных средних отитов, чаще всего этиологически связанных с полирезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa. Так, у 28 детей в возрасте от 1 года до 10 лет и у 40 детей в возрасте от 1 года до 14 лет с такой патологией при проведении курса лечения ципрофлоксацином отмечена высокая терапевтическая эффективность и отсутствие артропатий и артралгий.

Для лечения 28 детей и подростков в возрасте от 19 дней до 15 лет с тяжелыми формами генерализованной гнойной инфекции, вызванной в большинстве случаев Р. aeruginosa или К.pneumoniae, применяли внутривенно ципрофлоксацин при неэффективности предшествующей антимикробной терапии или непереносимости антибиотиков. Авторы указывают, что препарат назначался по жизненным показаниям. Терапевтический эффект получен у 507 детей. Препарат хорошо переносился больными: побочные реакции в виде слабо выраженных болей в области живота отмечены только у одного больного .

Имеются сообщения о применении ципрофлоксацина у двух детей в случаях экстрапульмонального микобактериоза, вызванного полирезистентными штаммами Mycobacterium avium и Mycobacterium tuberculosis .

Ципрофлоксацин применен в педиатрической практике с целью профилактики и, главным образом, для лечения инфекционных осложнений у больных с нейтропенией и онкологическими заболеваниями, а также для профилактики инфекции в случаях трансплантации костного мозга. Препарат применяли у 17 детей в суточной дозе 20 мг/кг (до 800 мг в сутки) в комплексе со стандартными препаратами (полимиксин, клотримоксазол, флюконазол) для профилактики инфекции при трансплантации костного мозга. Ципрофлоксацин назначали за 14 дней до трансплантации (режим деконтаминации) и затем продолжали терапию до приживления костного мозга. Отмечают хорошую переносимость примененных схем, в двух случаях наблюдались артралгии, не было смертельных исходов, связанных с возникновением бактериальной инфекции. Ципрофлоксацин рассматривают как возможный препарат в системе деконтаминации при подготовке детей к трансплантации костного мозга, а также при лечении инфекций кожи, мягких тканей, нижних дыхательных путей, септицемии как в случаях с бактериологически неподтвержденным диагнозом, так и при инфекции, вызванной грамотрицательной флорой, при безуспешной предшествующей терапии беталактамами в сочетании с аминогликозидами .

Опыт использования ципрофлоксацина у новорожденных из группы высокого риска

Анализ литературных данных, обобщающих более 2000 клинических наблюдений по использованию фторхинолонов у детей (в том числе успешное применение при тяжелых инфекциях у новорожденных), показал обоснованность назначения этих препаратов детям по жизненным показаниям, высокий клинический эффект и отсутствие серьезных побочных явлений.

Так, у 10 недоношенных новорожденных с тяжелой легочной патологией после безуспешной стандартной терапии цефалоспоринами III поколения, имипенемом и аминогликозидами, был применен ципрофлоксацин . Из 10 детей у 7 недоношенных была односторонняя пневмония, у 2-двустороннее поражение легкого, у 1 ребенка - ателектаз легкого. Развившаяся инфекция в 9 наблюдениях была вызвана Р. aeruginosa, причем 8 штаммов были устойчивы к имипенему. У 4 детей имела место смешанная инфекция: Pseudomonas aeruginosa в сочетании с Klebsiella pneumonia (штамм, чувствительный к имипенему), с Serratia marcescens (штамм, устойчивый к цефалоспоринам и имипенему) или Staphylococcus aureus (полирезистентный штамм). У одного ребенка инфекция была вызвана Mycoplasma pneumonia; следует отметить, что это было первое наблюдение по применению ципрофлоксацина при микоплазменной инфекции в педиатрической практике. Все дети находились на искусственной вентиляции легких. Ципрофлоксацин вводили внутривенно (30-минутная инфузия) в суточных дозах от 15 до 40 мг/кг, в среднем в дозе 20 мг/кг. Курс лечения составлял 7-10 дней. Для повышения эффективности ципрофлоксацина в отношении грамотрицательной флоры его применяли совместно с амикацином (7,5 мг/кг каждые 12 часов). После включения в схему лечения ципрофлоксацина терапевтический эффект получен у 8 детей, в том числе и по данным микробиологических исследований. В двух случаях (ребенок с ателектазом легкого и ребенок с двусторонней пневмонией) имел место летальный исход на фоне тяжелых нарушений функции дыхательной системы, кровоизлияний и нарушений свертываемости крови. У выздоровевших детей, по данным клинических и рентгенологических исследований, не отмечено нарушений и изменений в развитии костной системы, наличия артропатий или увеличения объема суставов. Авторы подчеркивают эффективность применения ципрофлоксацина при пневмонии, вызванной микоплазмой .

В другом наблюдении ципрофлоксацин, также по жизненным показаниям, был применен у 5 недоношенных новорожденных в возрасте от 8 до 80 дней для лечения гнойного менингита, вызванного в трех случаях Escherichia coli, в одном - Enterobacter cloacae и в другом - Pseudomonas aeruginosa. Развившаяся инфекция была устойчива к терапии цефалоспоринами в сочетании с аминогликозидами (цефотаксим + амикацин, цефотаксим 4- нетилмицин, цефотаксим + гентамицин и цефтазидим + амикацин + тикарциллин), а также к имипенему в сочетании с нетилмицином. Ципрофлоксацин после безуспешной предшествующей терапии назначали в суточных дозах от 10 до 20-30 мг/кг в течение 10-43 дней. У 3 детей ципрофлоксацин применяли последовательно: при улучшении состояния после внутривенной терапии (от 15 до 25 дней) переходили на применение препарата перорально. Более высокие дозы (30 мг/кг в сутки) назначали при проведении пероральной терапии. У 4 детей наблюдали выздоровление; у пятого ребенка также был получен терапевтический эффект, однако имел место рецидив инфекции; после повторного назначения ципрофлоксацина достигнуто выздоровление. Последующий контроль в течение 9 месяцев не обнаружил каких-либо отклонений от нормы в развитии ребенка.

В последнее время в литературе появились публикации об отдаленных наблюдениях (катамнез) за ростом и развитием детей, получавших в периоде новорожденности фторхинолоны. В частности, подробное отдаленное наблюдение за такими новорожденными провели в течение 42 месяцев авторы из Турции . По жизненным показаниям 9 новорожденных получали в неонатальном периоде ципрофлоксацин в дозе 20 мг/кг в сутки в связи с сепсисом, вызванным бактериальной флорой, резистентной к другим антибактериальным препаратам. Для объективной оценки и сравнения были выбраны другие 9 пациентов с такими же анамнестическими данными (масса при рождении и гестационный возраст), которые лечились цефотаксимом (группа контроля 1). Группу контроля 2 составили 9 здоровых детей с теми же параметрами. При динамическом наблюдении в течение 3,5 лет (42 мес.) не выявлено каких-либо достоверных различий в темпах роста и развития детей в группах сравнения. В группе детей, получавших ципрофлоксацин, не отмечено какой-либо патологии со стороны костно-суставной системы. Авторы делают вывод о том, что ципрофлоксацин может быть использован у новорожденных по жизненным показаниям, при сепсисе, вызванном полирезистентными микроорганизмами.

Данные, подробно изложенные выше, позволили нам также по жизненным показаниям, при условии избирательной чувствительности выделенной микрофлоры к ципрофлоксацину и при отсутствии эффекта от предшествующей антибактериальной терапии (цефалоспорины 3-й генерации, аминогликозиды), использовать препарат фторхинолонового ряда ципрофлоксацин в лечении новорожденных.

Препарат ципробай (ципрофлоксацин фирмы “Байер”, Германия) применен при лечении 51 больного ребенка в отделении интенсивной терапии новорожденных Детской городской клинической больницы ¹13 им. Н.Ф. Филатова (Москва). Показаниями к назначению ципробая были тяжелая пневмония и/или септическое состояние у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, на искусственной вентиляции легких, в случаях отсутствия эффекта от традиционной антибиотикотерапии. Все эти дети относились к новорожденным группы высокого риска, прогрессирование инфекционного процесса у которых опасно и может привести к летальному исходу. Таким образом, ципрофлоксацин назначался этим больным по жизненным показаниям.

Из общего числа пациентов, получавших ципробай, 44 (88%) имели различную степень недоношенности (средний гестационный возраст 32,6 ± 0,7 недель). Масса тела при поступлении колебалась от 800 до 4300 г и в среднем составила 2250 ± 140 г. Новорожденные находились на искусственной вентиляции легких от 2 до 41 суток (в среднем 16,0 ± 1,3 дня). У 46 (92%) больных пневмония развилась на фоне асфиксии, синдрома дыхательных расстройств или мекониальной аспирации. Из сопутствующих заболеваний наиболее часто отмечались родовая травма, в том числе внутрижелудочковые кровоизлияния II-IV степени — у 12 больных (24%). Все дети находились под микробиологическим мониторингом.

Положительное решение о назначении ципробая принималось в случае ухудшения состояния больного, связанного с прогрессированием инфекционного процесса, с учетом данных бактериологического обследования (посев мазка со слизистых зева и трахеобронхиального отделяемого). Ципробай назначался в тех случах, когда традиционно используемые в отделении препараты (аминогликозиды, цефалоспорины II и III поколения) были неэффективны в отношении микрофлоры данного больного, а выделенные микроорганизмы проявляли избирательно высокую чувствительность только к ципрофлоксацину.

Ципробай всегда использовался после предшествующих курсов антибактериальной терапии, в среднем на 11,5 ± 0,8 суток после поступления больного в отделение.

Всем больным ципробай назначался парентерально (внутривенно), суточная доза делилась на два приема. Использовались дозы от 18 до 40 мг/кг (в среднем 27,6 ± 0,6 мг/кг). Длительность терапии составила в среднем 5,6 ± 0,4 суток (от 3 до 11 дней).

У 39 больных детей из 51 (76%) на фоне использования ципробая отмечалась выраженная положительная динамика течения инфекционного процесса как по клиническим, так и микробиологическим показателям; дети вскоре были переведены на самостоятельное дыхание и далее выхаживались в других отделениях.

На момент оформления данной работы у 5 из 39 детей, получавших в период новорожденности ципробай, удалось провести катамнестическое обследование. Дети в возрасте 1 года обследовались неонатологом и детским ортопедом. Все обследованные дети соответствовали возрастной норме по физическому развитию и неврологическому статусу, никаких отклонений со стороны костно-суставной системы обнаружено не было. Работа по сбору катамнестических данных продолжается.

Из 51 ребенка погибли 12 (23,5%). Анализ причин летальных исходов в исследуемой группе новорожденных, находившихся под наблюдением в связи с применением ципробая, суммирован в табл. 6. Один глубоко недоношенный ребенок (гестационный возраст 26 нед., масса 800 г) в течение 12 дней получал ципробай. Отмечалась выраженная положительная динамика как со стороны клинической картины, так и со стороны бактериологических показателей. В момент назначения ципробая у больного отмечалась выраженная картина двусторонней прогрессирующей пневмонии, при этом из промывных вод трахеи в большом количестве высевалась Serratia liquefaciens. К 3-м суткам использования ципробая отмечалась элиминация Serratia liquefaciens из трахеи. В течение 12 дней применения ципробая трахеальное содержимое оставалось стерильным. Этот больной, находившийся на ИВЛ с рождения, погиб от остро возникшего легочного кровотечения. Трое больных умерли от последствий массивного внутрижелудочкового кровоизлияния в родах, трое - в результате генерализованной вирусной инфекции (лабораторно подтвержденной), один ребенок - вследствие генерализованной кандидозной инфекции, один - от прогрессирующего внутриутробного цирроза печени, один - в результате прогрессирования гидроцефалии. Крайне важно отметить, что ни у одного из 12 погибших новорожденных бактериальные инфекционные осложнения не явились непосредственными причинами гибели. Учитывая, что ципрофлоксацин назначался в самых тяжелых случаях, при отсутствии эффекта от других антибиотиков, при выделении полирезистентной микрофлоры, показатели летальности (12 из 51, т.е. 23,5%) следует считать невысокими для этой группы больных. Важно подчеркнуть также, что ни у одного из трех погибших гнойно-воспалительный или септический процесс не зафиксирован в патологоанатомическом диагнозе.

Таблица 6

Смертность новорожденных высокого риска в зависимости от терапии ципрофлоксацином

Проведенное исследование выявило высокую эффективность ципробая в терапии серьезных инфекций, вызванных полирезистентной грамотрицательной микрофлорой у недоношенных новорожденных, находящихся на искусственной вентиляции легких. Ни у одного из детей, леченных ципробаем, не было отмечено отрицательных побочных явлений в период приема препарата. По нашим данным, оптимальной дозой ципробая у детей следует считать 20-30 мг/кг в сутки. Это совпадает с приведенными выше данными литературы.

Возможные дозировки ципрофлоксацина при применении препарата у детей по жизненным показаниям

Учитывая отсутствие каких-либо официальных указаний о возможных дозировках фторхинолонов у детей, на практике решение этого вопроса оставалось в каждом конкретном случае за клиницистами.

Данные о дозировках ципрофлоксацина в педиатрии суммированы в табл. 7. В сообщениях о случаях применения пефлоксацина в детском возрасте указываются дозировки от 12 до 30 мг/кг внутривенно 2 раза в день в среднем 20 мг/кг в сутки. Чаще всего в детском возрасте из фторхинолонов применяется ципрофлоксацин, и, как видно из табл. 7, его дозы достаточно вариабельны. Интересно отметить, что у взрослых больных средние суточные дозы ципрофлоксацина ниже, чем у детей, и составляют при приеме внутрь приблизительно у 40% больных 1-10 мг/кг, у половины - 11-20 мг/кг и лишь у 16% - более 20 мг/кг. По данным V. Chysky, R. Hullman , средняя суточная доза ципрофлоксацина у детей составляет внутрь 25,5 мг/кг и 7,0 мг/кг внутривенно. Средняя длительность курса лечения ципрофлоксацином у взрослых пациентов также ниже (у 85% до 14 дней), чем у детей (23 дня). Очевидно, это связано с той избирательно тяжелой патологией, при которой клиницист-педиатр делает выбор в пользу назначения фторхинолона ребенку. В литературе имеются сообщения и о случаях чрезмерного отклонения от средних дозировок, в частности о применении у ребенка 9 лет ципрофлоксацина в дозе 76,9 мг/кг внутривенно в течение 5 дней, при котором концентрация препарата в сыворотке крови составила 43 мкг/мл . Этот случай интересен с

Таблица 7

Терапевтические дозы ципрофлоксацина, применяемые в педиатрии

точки зрения хорошей переносимости даже при применении супервысоких доз, однако следует считать неоправданным назначение детям фторхинолонов, в том числе и ципрофлоксацина, в таких высоких дозах.

Переносимость и побочные реакции при применении ципрофлоксацина у детей

При применении ципрофлоксацина у детей внимание клиницистов обращено прежде всего на переносимость препарата и побочные реакции, особенно со стороны суставной и костной систем.

Из нежелательных эффектов наиболее часто отмечаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боль в животе, реже - диарея), иногда симптомы со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, беспокойство), кожно-аллергические реакции, включая фоточувствительность. Обычно эти симптомы слабо или умеренно выражены и чаще всего не являются причиной прекращения терапии. В группе метаболических нарушений суммированы в основном случаи транзиторного повышения активности ферментов печени. В работе V. Chysky et al. приведен анализ результатов многоцентрового исследования по применению ципрофлоксацина у детей на достаточно большом клиническом материале по стандартной методике (табл.8).

Таблица 8

Частота побочных проявлений при применении ципрофлоксацина у детей*

* Обобщено по материалам V.Chysky и R.Hullman ; T.Rubio , У.Ю. Смирнова и др. , Белобородова Н.В. и др.

При регистрации случаев артралгий у детей большинство авторов отмечают, что этот симптом нельзя связывать непосредственно с действием ципрофлоксацина (или других фторхинолонов). У пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями различной этиологии и у детей с кишечными инфекциями реакций со стороны суставов практически не наблюдается. Описанные редкие случаи артралгий в основном касаются детей, страдающих муковисцидозом с длительным анамнезом заболевания; у этой группы детей боли в суставах могут периодически возникать спонтанно и без лечения фторхинолонами.

Клинические наблюдения у детей с муковисцидозом показывают, что при применении ципрофлоксацина транзиторные артралгии отмечались в 1-1,3% случаев. Анализ 10 публикаций, приведенный в подробном обзоре по переносимости фторхинолонов детьми, показывает, что частота артралгии при применении этих препаратов у 1522 детей составляла в среднем 3,5%, а у 1308 детей, получавших именно ципрофлоксацин, в среднем 3,2% .

У детей с другими формами бактериальных инфекций при лечении фторхинолонами, в том числе и ципрофлоксацином, транзиторные артралгии наблюдались не более чем в 1% случаев (в среднем 0,4%).

В сравнительных клинических исследованиях при использовании метода ядерно-магнитного резонанса и данных рентгеноскопии у больных детей с муковисцидозом, получавших ципрофлоксацин, не было обнаружено каких-либо изменений в ткани хряща, которые можно было бы связать с отрицательным влиянием препарата . Однако наблюдения за возможными изменениями ткани хряща и реакции со стороны суставов, несомненно, должны быть продолжены. Очень важны отдаленные наблюдения за состоянием костно-суставной системы детей, получавших ципрофлоксацин. Следует указать, что механизм развития артралгий и артропатий при действии хинолонов и фторхинолонов пока еще не получил исчерпывающего объяснения. французские исследователи на основании расширенных токсикологических экспериментов полагают, что модельные опыты на собаках и крысах не являются адекватными для переноса этих результатов на человека .

В сравнительных исследованиях, включавших 75 детей (возраст от 6 месяцев до 15 лет), больных муковисцидозом, при применении ципрофлоксацина не выявлено артропатий как во время назначения препарата, так и по данным катамнеза. При гистологических исследованиях ткани хряща, в случаях летальных исходов, по структуре не отличались от хрящевой ткани в контрольной группе больных, не получавших ципрофлоксацин. Не обнаружено накопления фтора в ткани хряща .

Характер возможных нежелательных реакций, которые могут наблюдаться у детей от 1 года и старше и у подростков до 17 лет при терапии ципрофлоксацином, представлен в табл. 9 с указанием их возможной связи с действием фторхинолона. У детей при терапии ципрофлоксацином и другими фторхинолонами не отмечено судорожных реакций, в том числе и при применении ципрофлоксацина у больных менингитом.

Таблица 9

Характер и частота побочных реакций при применении ципрофлоксацина у 205 детей и подростков (от 1 года до 17 лет) с муковисцидозом после проведения 580 курсов лечения

Правильное соблюдение режима больного во время лечения (полное исключение пребывания на солнце и УФ облучения) является необходимой гарантией от развития фотодерматоза.

Известно, что при лечении антибактериальными препаратами возможно развитие суперинфекции различной этиологии. При применении фторхинолонов наиболее вероятными претендентами на роль микроорганизмов - возбудителей вторичной инфекции являются, по-видимому, энтерококки и другие резистентные к фторхинолонам грамположительные кокки, а также некоторые штаммы Р. aeruginosa и С. albicans.

Таким образом, микробиологически обоснованным следует считать назначение ципрофлоксацина ребенку с клинической картиной прогрессирующей инфекции, вызванной грамотрицательной флорой (перитонит, менингит, сепсис), несмотря на предшествующую интенсивную терапию цефалоспоринами III поколения (цефтриаксон, цефотаксим или цефтазидим) и аминогликозидами (нетилмицин, амикацин, гентамицин), в случае выделения возбудителя, чувствительного к фторхинолонам.

Чаще всего такие ситуации возникают в госпитальных условиях при длительном пребывании больного в стационаре, особенно в отделениях интенсивной терапии, или при поступлении тяжелого больного из другой больницы в связи с неэффективностью лечения. При подозрении и микробиологическом подтверждении ведущей роли в инфекционном процессе полирезистентных “проблемных” грамотрицательных бактерий (Pseudomonas spp., Serratia spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp.) ципрофлоксацин с высокой вероятностью может оказаться поистине жизнеспасающим препаратом.

Поступила 17.12.10

Литература

1. Белобородова Н.В., Падейская Е.Н., Бирюков А.В. Дискуссия о ципрофлоксацине и других фторхинолонах в педиатрии. М., 1996.
2. Белобородова Н.В., Падейская Е.Н., Бирюков А.В. Фторхинолоны в педиатрии - за и против. Педиатрия, 1996, 2, с. 76-84.
3. Капранов Н.И., ШабаловаА.А., Смирнова У.Ю. и др. Применение ципрофлоксацина у детей с муковисцидозом. Клин. фармакол. и терапия, 1994, 2, с. 40-41.
4. Офлоксацин (таривид) - 10 лет в России. Материалы симпозиума, Суздаль, 1996. Антибиотики и химиотерапия, 1996, 41 (9).
5. Падейская Е.Н. Некоторые вопросы антимикробной терапии кишечных инфекций. Рус. мед. журн., 1997, 5 (24), с. 1602-1609.
6. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М., 1995.
7. Семыкин С.Ю., Постников С.С., Нажилов В.Н. Токсичность хинолонов у детей. V Рос. нац. конгресс “Человек и лекарство”, 1998, Тез. докл., с. 191.
8. Скоробогатова Е.В., Потапова Ю.Е., Тимонова А.А. и др. Эффективность ципрофлоксацина в режимах деконтаминации при трансплантации костного мозга у детей, III Рос. нац. конгресс. “Человек и лекарство”, М., 1996, Тез. докл., с. 207.
9. Смирнова У.Ю., Сахнин В.И., Татаринов П.А. и др. Опыт применения ципрофлоксацина у больных муковисцидозом. Антибиотики и химиотерапия, 1993, т. 38, 2-3, с. 42-43.
10. Ципрофлоксацин. К 10-летию опыта мирового клинического применения антибиотика ципробай (ципрофлоксацин) фирмы Байер, серия публикаций. Антибиотики и химиотерапия, 1997, т. 42 (6), с. 3-48.
11. Шатунов С.М., Капранов Н.И., Белоусов Ю.Б. и др. Фторхинолоны в лечении детей с муковисцидозом. III Рос. нац. конгресс “Человек и лекарство”, М., 1996, Тез.докл., с.237.
12. Шлютер Г. Потенциальные токсикологические эффекты ципрофлоксацина. Достижения антибиотиковой терапии. Ципрофлоксацин. Симпозиум. М., 1989, с. 33-37.
13. Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов. Рус. мед. журн., 1997, 5 (21), с. 1405-1413.
14. Adam D. Use of quinolone in pediatric patients. Rev.Infect.Dis., 1989, 11, Suppl. 5,p.1113-1116.
15. Agaoglu L., Anak S., Devecioglu 0. et al. The use of ciprofloxacin in pediatric haematology/oncology. 19th Intern. Congr. Chemother., Montreal, 1995, Abstracts, N 1093.
16. Aujard Y. Quinolones in neonates. FAC Advances in antimicrob. antineoplast. chemother., 1992; 11-2, p. 233-240.
17. Aujard Y., Gendrel D. Les quinolone en pediatrie. Paris, Flammarion, 1994, p.124.
18. BannonM.f., Stutchfield P.R., Welding A.M. et al. Ciprofloxacin in neonatal Enterobacter cloacea septicaemia. Arch.Dis.Chid., 1989, 64, p. 1388-1389.
19. Barbotin-Larrieu F., Daoud P., Raymond J. Association ciprofloxacin-aminosides dans le traitement des pneumopathies nosocomiales en reanimation neonatale et pediatrique. Les quinolones en pediatrie, Eds, Aujard D., Gendrel D. , Paris, Flammarion, 1994, p. 77-82.
20. Barzilai A., Rubinstein E. Lack of long-term suppressive effect of ciprofloxacin on murin bone marrow. Rev.Infect.Dis., 1989, 11, Suppl.5, p.65.
21. Beloborodova N.V., Biryukov A.V., Kurchavov V.A. Clinical and bacteriological experience with ciprofloxacin (Ciprobay, Bayer), -5th Intern.Symp. on New Quinolones, Syngapore, 1994, Abstracts, N 100.
22. Black A., Bednon O.B., Steen H.f. et al. Tolerance and safety of ciprofloxacin in pediaric patients. J. Antimicrob. Chemother., 1990. 26, Suppl.F, p. 25-29.
23. Camp K.A., Miyagi S.L., Schroder D.f. Potential quinolone induced cartilage toxicity in children. Ann. Phamacotherapy (USA),1994;28, p. 336-338.
24. Cheesbrough f.S., Mwema F.I., Green S.D. et al. Quinolones in children with invasive salmonellosis. Lan., 1991; 338, p.127-127.
25. Christ W., Zehnert T., Ulbrich B. Specific toxicological aspects of quinolones. Rev.Inf. Dis., 1988,10, Suppl.1, p.141-146.
26. Chysky V., Hullmann R. How save is ciprofloxacin in pediatrics. Worldwide clinical expirience based on compassionate use. FAC Advances Antimicrob. Antineopl. Chemother., 1992,11-2, p. 277-288.
27. Cohen R., Bompard Y., Danau C. et al. Indication des quinolones chez nouveau-ne. Pharmacologie perinatale, Eds. Aujard J. et al., 1991. Paguereau ed., Angers, p.517-529.
28. Cohen R., Danan C., Aufrant C. et al. Fliuoroquinolones et meningites. Les quinolones en pediatrie, Eds. Auyard D., Gendrel D., Paris, Flammarion, 1994,p. 105-110.
29. Danisovicova A., Kromeryova Ò., Belan S.et al. Magnetic resonance imaging in diagnosis of potential arthropathogenicity in children receving quinolones: no evidence of quinolone-induced arthropathy. Drugs, 1995, 49, Suppl.2, p.492-496.
30. Dagan R. Fluoroquinolone in pediatrics. Drugs, 1995, 49, Suppl. 2, p. 92-99.
31. Forster C., Shikabai Ì., Stablman R. Expressin of 1-intergins on epiphyseal chondrocytes is reduced by ofloxacin. Drugs, 1995, 49, Suppl. 2, p.279-282.
32. Fortuna L.S., Bravo L.C. Use of ciprofloxacin among fillippine infants and children: experience at the university of Philippines-Philippine general hospital, June-October 1995. 7th Intern. Congr. Infect. Dis., 1996, Hong Kong, Abstracts, N 70015.
33. Goshen S., Opbir D., Raas-Rothscbild A. et al. Ciprofloxacin for chronic suppurative otitis media does not impair normal growth of children. 18th Intern. Congr.Chemother., Stockholm, 1993, Abstracts, N 1407, p. 357.
34. Goshen S., Raas-Rothshild A., Long R. Oral ciprofloxacin in children with chronic suppurative otitis media without cholesteatoma. FAC Advances antimicrob. antineoplast. chemother., 1992; 11-2, p.175-180.
35. Green C., Budsberg S. Veterinary use of quinolones. Quinolone antimicrob. Agents, 2nd ed., Eds. Hooper D.S., Wolfson J.S., Washington, 1993, p.473-483.
36. Green S.D.R., Mewa Ilunga F., Numidi A. et al. An open study of ciprofloxacin fot the treatment of proven or suspected extraintestinal salmonellosis in african children. A preliminary report. FAC Advances Antimicrob. Antineoplas. Chemother., 1992; 11-2, p.157-166.
37. Grenier Â. Evalution de la toxite des quinolones en pediatrie. In Les Quinolone en pediatrie , Eds. Aujard Y., Gendrel D., Paris, Flammarion, 1994, p.118-124.
38. Gurpinar A.N., Balkan E., Kilik N. et al. The effects of a fluoroquinolone on the growth and development of infants. J. Int. Med. Res., 1997, Sep., 25(5) p.302-306.
39. Hoiby N., Pedersen S.S., fensen T. et al. Fluoroquinolones in the trearment of cystic fibrosis. Drugs, 1993, 45, Suppl. 3, p.98-101.
40. Hooper D.S.,Wolfson J.S. Adverse effects of quinolones.Quinolone Antimicrob.Agents, 2nd ed., Eds. Hooper D.S., Wolfson J.S., Washington, 1993, p. 489-512.
41. Hoss S., Shimada J. Effect of quinolones on central nervous system. Ibid, 1997, p.513-518.
42. Hussey G., Kibel M., Parcker N. Ciprofloxacin treatment of multiply drug resistant extrapulmonary tuberculosis in a child. Pediatr. Infect. Dis., 1992; 11, p.408-409.
43. Isaacs D., Slack M.P.E., Wilkinson À. Â., Westwood A.W. Successful treatment of pseudomonas ventriculitus with ciprofloxacin. J.Antimicrob.Chemother., 1986, 17, p.535-518.
44. Kuhn R., Palmejiar A., Kanga J.F. Tolrability of ciprofloxacin in pediatrie patients with cystic fibrosis. FAC Advavces Antimicrob.Antineopl. Chemother., 1992, 11-2, p.269-276.
45. Lang R., Gobsen S., Raas-Rothscbild A. et al. Treatment of pediatric chronic suppurative otitis media by oral ciprofloxacin; a clinical and non-toxic therapeutic modality. 5th Intern.Symp.New Quinolones, Singapore, 1994, Abstracts, N99.
46. Maggolio E., Caprioli S., Suter E. Risk/benefit analysis of quinolone use in children: the effect on diarthroidal joints. J.Antimicrob.Chemother., 1990, 26, p.469-471.
47. Quinet Â., Begue P. Interet potentiel des fluoroquinolones dans les infections osteoarticulares. Les quinolones en pediatrie. Eds. Auyard Y., Gendrel D., Paris, Flammarion, 1994, 84-87.
48. The Quinolone. Ed. Andriole V.T., Academic Press,1988.
49. Quinolone Antimicrobial Agents. 2nd ed., Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S., Washington, 1993.
50. Rohrlich P., Vilmer F. Quinolones chez 1’enfant neutropenique et chez 1’enfant immunodeprime. Les quinolone en pediatrie, Eds. Auyard Y., Gendrel D., Paris, Flammarion, 1994, p.71-75.
51. Rubio T.T. Clinical and laboratory experience with ciprofloxacin in children two to sixteen years of age. FAC Advances Antimicrob. Antineopl. Chemother., 1992; 11-2, p.151-156.
52. Schaad U.B. Toxicity of quinolones in pediatric patients. FAC Advances Antimicrob.Antineopl.Chemother.,1992; 11-2, p.259-268.
53. Schluter G. Toxicology of ciprofloxacin. 1st Intern.Workshop, Leverkusen, Proceed. Excerpta Medica, 1986; p. 61-67.
54. Schluter G. Newer toxicological findings on ciprofloxacin. Symp. Ciprofloxacin, Napels, Florida, 1989, p.29-29.
55. Stahlmann R., Forster C., Sickle D.V. Quinolone in children. Age concerns over arthropathy justfied? Drug Safety, 1993; 6 (3), p.397-403.
56. Stahlmann R., Lode H. Safety overview: toxicity, adverse effects and drug interactions. The Quinolones, Eds. Andriole V.T., Academic Press, 1988, p.201-233.
57. Stahlmann B., Merker H.f., Hinz N. et al. Ofloxan in juvenile non-human primates and rats. Arthropatia and drug concentration. Arch.Toxicol., 1990; 64, p.193-204.
58. Tatsumi H., Senda H., Yatera S. et al. Toxicological studies in pipemidic acid. Effect on diarthrioidal joints of experimental animals. J.Toxicol.Sci., 1978; 3, p. 357-367.
59. Vanzerell-Kervoroedan F., Pariete-Khayt A., Pons G. et al. Pharmocovigilance et quinolone en pediatrie. Les quinolones en pediatrie, Eds. Auyard Y., Gendrel D., Paris, Flammarion, 1994, 71-75.
60. Wiedeman B., Kratz B. Ciprofloxacin i.v. Defining its role in serious infections. Garrared C. ed., Berlin-Heidelberg, Spring-Verlag, 1994, p.13-19.

Ципрофлоксацин - противомикробный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Действует бактерицидно. Препарат ингибирует фермент ДНК-гиразу бактерий, вследствие чего нарушаются репликация ДНК и синтез клеточных белков бактерий. Ципрофлоксацин действует как на размножающиеся микроорганизмы, так и на находящиеся в фазе покоя.
Ципрофлоксацин активен в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp., Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.; внутриклеточных возбудителей: Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium avium-intracellulare; грамположительных аэробных бактерий: Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae). Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, устойчивы и к ципрофлоксацину.
К препарату умеренно чувствительны Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis.
К препарату устойчивы Corynebacterium spp., Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides.
Действие препарата в отношении Treponema pallidum изучено недостаточно.
Фармакокинетика
Раствор для инфузий Ципрофлоксацин
После внутривенных инфузий 200 мг или 400 мг ТCmax - 60 минут, Cmax - 2.1 мкг/мл и 4.6 мкг/мл, соответственно. Vd - 2-3 л/кг, связь с белками плазмы - 20-40%.
Хорошо распределяется в тканях организма (исключая ткань, богатую жирами, например, нервную ткань). Содержание в тканях в 2-12 раз выше, чем в плазме. Терапевтические концентрации достигаются в слюне, миндалинах, печени, желчном пузыре, желчи, кишечнике, органах брюшной полости и малого таза, матке, семенной жидкости, ткани простаты, эндометрии, фаллопиевых трубах и яичниках, почках и мочевыводящих органах, легочной ткани, бронхиальном секрете, костной ткани, мышцах, синовиальной жидкости и суставных хрящах, перитонеальной жидкости, коже. В спинномозговую жидкость проникает в небольшом количестве, где его концентрация при невоспаленных мозговых оболочках составляет 6-10% от таковой в сыворотке крови, а при воспаленных - 14-37%. Ципрофлоксацин также хорошо проникает в глазную жидкость, бронхиальный секрет, плевру, брюшину, лимфу, через плаценту. Концентрация ципрофлоксацина в нейтрофилах крови в 2-7 раз выше, чем в сыворотке. Активность несколько снижается при кислых значениях рН.
Метаболизируется в печени (15-30%) с образованием малоактивных метаболитов (диэтилципрофлоксацин, сульфоципрофлоксацин, оксоципрофлоксацин, формилципрофлоксацин).
При внутривенном введении T1/2 - 5-6 часов, при хронической почечной недостаточности - до 12 часов. Выводится в основном почками путем тубулярной фильтрации и канальцевой секреции в неизмененном виде (при внутривенном введении - 50-70%) и в виде метаболитов (при внутривенном введении - 10%), остальная часть - через ЖКТ. Небольшое количество выводится с грудным молоком. После внутривенного введения концентрация в моче в течение первых 2 ч после введения почти в 100 раз больше, чем в сыворотке, что значительно превосходит МПК для большинства возбудителей инфекций мочевыводящих путей.
Почечный клиренс - 3-5 мл/мин/кг; общий клиренс - 8-10 мл/мин/кг.
При хронической почечной недостаточности (КК выше 20 мл/мин) процент выводимого через почки препарата снижается, но кумуляция в организме не происходит вследствие компенсаторного увеличения метаболизма препарата и выведения с каловыми массами. Больным с тяжелой почечной недостаточностью (КК ниже 20 мл/мин/1.73 кв.м) необходимо назначать половину суточной дозы.
Таблетки Ципрофлоксацин
При пероральном приеме ципрофлоксацин быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность препарата составляет 50-85%. Cmax препарата в сыворотке крови здоровых добровольцев при пероральном приеме (до еды) 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг препарата, достигается через 1-1.5 часа и составляет 1.2 мкг/мл, 2.4 мкг/мл, 4.3 мкг/мл и 5.4 мкг/мл соответственно.
Перорально принятый ципрофлоксацин распределяется в тканях и жидкостях организма. Высокие концентрации препарата наблюдаются в желчи, легких, почках, печени, желчном пузыре, матке, семенной жидкости, ткани простаты, миндалинах, эндометрии, фаллопиевых трубах и яичниках. Концентрация препарата в этих тканях выше, чем в сыворотке. Ципрофлоксацин также хорошо проникает в кости, глазную жидкость, бронхиальный секрет, слюну, кожу, мышцы, плевру, брюшину, лимфу.
Накапливающаяся концентрация ципрофлоксацина в нейтрофилах крови в 2-7 раз выше, чем в сыворотке.
Vd в организме составляет 2-3.5 л/кг. В спинномозговую жидкость препарат проникает в небольшом количестве, где его концентрация составляет 6-10% от таковой сыворотки.
Степень связывания ципрофлоксацина с белками плазмы составляет 30%.
У больных с неизмененной функцией почек T1/2 составляет обычно 3-5 часа. При нарушении функции почек T1/2 увеличивается.
Основной путь выведения ципрофлоксацина из организма - почки. С мочой выводится 50-70%. От 15 до 30% выводится с калом.
Больным с тяжелой почечной нелостаточностью (клиренс креатинина ниже 20 мл/минуту) необходимо назначать половину суточной дозы препарата.

Показания к применению

Показаниями к применению препарата Ципрофлоксацин являются: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к Ципрофлоксацину микроорганизмами: дыхательных путей; уха, горла и носа; почек и мочевыводящих путей; половых органов; пищеварительной системы (в т.ч. рта, зубов, челюстей); желчного пузыря и желчевыводящих путей; кожных покровов, слизистых оболочек и мягких тканей; опорно-двигательного аппарата.
Ципрофлоксацин показан для лечения сепсиса и перитонита, а также для профилактики и лечения инфекций у больных со сниженным иммунитетом (при терапии иммунодепрессантами).

Способ применения

Таблетки Ципрофлоксацин:
Доза Ципрофлоксацина зависит от тяжести заболевания, типа инфекции, состояния организма, возраста, веса и функции почек у пациента. Рекомендуемые обычно дозы: Ципрофлоксацин в лекарственной форме таблетки по 250 мг и 500 мг для перорального приема:
Неосложненные заболевания почек и мочевыводящих путей - по 250 мг, а в осложненных случаях по 500 мг, 2 раза в сутки;
Заболевания нижних отделов дыхательных путей средней тяжести - по 250 мг, а в более тяжелых случаях по 500 мг, 2 раза в сутки;
Для лечения гонореи рекомендуется однократный прием Ципрофлоксацина в дозе 250-500 мг;
Гинекологические заболевания, энтериты и колиты с тяжелым течением и высокой температурой, простатиты, остеомиелиты - по 500 мг 2 раза в сутки (для лечения банальной диареи можно использовать в дозе 250 мг 2 раза в сутки).
Препарат следует принимать натощак, запивая достаточным количеством жидкости. Пациентам с выраженными нарушениями функции почек следует назначать половинную дозу препарата. Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, но лечение всегда должно продолжаться как минимум еще два дня после исчезновения симптомов болезни.

Обычно продолжительность лечения составляет 7-10 дней.
Раствор для инфузий Ципрофлоксацин:
Препарат следует вводить внутривенно капельно в течение 30 минут (доза 200 мг) и 60 минут (доза 400 мг).
Раствор для инфузии можно совмещать с 0.9% раствором натрия хлорида, раствором Рингера, 5% и 10% раствором декстрозы (глюкозы), 10% раствором фруктозы, раствором, содержащим 5% раствор декстрозы с 0.225% или 0.45% раствором натрия хлорида.
Разовая доза составляет 200 мг, при тяжелых инфекциях - 400 мг. Кратность введения - 2 раза/сутки; продолжительность лечения - 1-2 недели, при необходимости возможно увеличение курса лечения.
При острой гонорее препарат назначают внутривенно однократно в дозе 1000 мг.
Для профилактики послеоперационных инфекций - за 30-60 минут до операции внутривенно в дозе 200-400 мг.
Больным с тяжелой почечной недостаточностью (КК необходимо назначать половину суточной дозы.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, абдоминальные боли, метеоризм, анорексия, холестатическая желтуха (особенно у пациентов с перенесенными заболеваниями печени), гепатит, гепатонекроз.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, тревожность, тремор, бессонница, "кошмарные" сновидения, периферическая паралгезия (аномалия восприятия чувства боли), потливость, повышение внутричерепного давления, тревожность, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, проявления психотических реакций (иногда прогрессирующие до состояний, в которых пациент может причинить себе вред), мигрень, обморок, тромбоз церебральных артерий.
Со стороны органов чувств: нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, нарушения сердечного ритма, снижение АД, приливы крови к коже лица.
Со стороны кроветворной системы: лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия.
Со стороны лабораторных показателей: гипопротромбинемия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.
Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе), гломерулонефрит, дизурия, полиурия, задержка мочи, альбуминурия, уретральные кровотечения, гематурия, снижение азотвыделительной функции почек, интерстициальный нефрит.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артрит, тендовагинит, разрывы сухожилий, миалгия.
Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, образование волдырей, сопровождающихся кровотечениями, папул, образующих струпья, лекарственная лихорадка, точечные кровоизлияния (петехии), отек лица или гортани, одышка, эозинофилия, повышенная светочувствительность, васкулит, узловая эритема, экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Прочие: артралгия, артрит, тендовагинит, разрывы сухожилий, общая слабость, миалгия, суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит), боль и жжение в месте введения, флебит.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению препарата Ципрофлоксацин являются: дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; псевдомембранозный колит; детский возраст до 18 лет (до завершения процесса формирования скелета); беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к Ципрофлоксацину или другим препаратам из группы фторхинолонов.
С осторожностью следует назначать препарат при выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга, нарушениях мозгового кровообращения, психических заболеваниях, судорожном синдроме, эпилепсии, выраженной почечной и/или печеночной недостаточности, пациентам пожилого возраста.

Беременность

Ципрофлоксацин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вследствие снижения активности процессов микросомального окисления в гепатоцитах, ципрофлоксацин повышает концентрацию и удлиняет период полувыведения теофиллина и других ксантинов (например, кофеина), пероральных гипогликемических препаратов, непрямых антикоагулянтов, способствует снижению протромбинового индекса.
При одновременном применении с НПВС (за исключением ацетилсалициловой кислоты) повышается риск развития судорог.
Метоклопрамид ускоряет абсорбцию ципрофлоксацина, что приводит к уменьшению времени достижения максимальной концентрации последнего.
Совместное назначение урикозурических препаратов приводит к замедлению выведения (до 50%) и повышению плазменной концентрации ципрофлоксацина.
При сочетании с другими противомикробными препаратами (бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, клиндамицин, метронидазол) обычно наблюдается синергизм. Поэтому Ципрофлоксацин может успешно применяться в комбинации с азлоциллином и цефтазидимом при инфекциях, вызванных Pseudomonas spp.; с мезлоциллином, азлоциллином и другими бета-лактамными антибиотиками - при стрептококковых инфекциях; с изоксазолпенициллинами и ванкомицином - при стафилококковых инфекциях; с метронидазолом и клиндамицином - при анаэробных инфекциях.
Ципрофлоксацин усиливает нефротоксическое действие циклоспорина, также отмечается увеличение сывороточного креатинина, поэтому у таких пациентов необходим контроль этого показателя 2 раза в неделю.
При одновременном приеме Ципрофлоксацин усиливает действие непрямых антикоагулянтов.
Фармацевтическое взаимодействие
Инфузионный раствор препарата фармацевтически несовместим со всеми инфузионными растворами и препаратами, которые физико-химически неустойчивы при кислой среде (рН инфузионного раствора ципрофлоксацина - 3.5-4.6). Нельзя смешивать раствор для в/в введения с растворами, имеющими рН более 7.

Передозировка

Лечение передозировки Ципрофлоксацина : специфический антидот неизвестен. Необходимо тщательно контролировать состояние больного, сделать промывание желудка, проводить обычные меры неотложной помощи, обеспечить достаточное поступление жидкости. С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное (менее 10%) количество препарата.

Условия хранения

Препарат Ципрофлоксацин хранить в защищенном от света месте при температ.

Форма выпуска

Таблетки Ципрофлоксацин : в упаковке 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 100 таблеток.
Раствор для инфузий Ципрофлоксацин : во флаконах по 100 мл.

Состав

1 таблетка Ципрофлоксацин , покрытая оболочкой, содержит: активное вещество: ципрофлоксацина гидрохлорид (в пересчете на ципрофлоксацин) - 250 или 500 мг;
1 мл раствора для инфузий Ципрофлоксацин содержит: активное вещество: ципрофлоксацина гидрохлорид (в пересчете на ципрофлоксацин) - 2 мг.

Дополнительно

При возникновении во время или после лечения Ципрофлоксацином тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения.
В период лечения Ципрофлоксацином необходимо обеспечить достаточное количество жидкости при соблюдении нормального диуреза.
В период лечения Ципрофлоксацином следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами.
Больным с эпилепсией, приступами судорог в анамнезе, сосудистыми заболеваниями и органическими поражениями мозга в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС Ципрофлоксацин следует назначать только по жизненным показаниям.
При возникновении во время или после лечения Ципрофлоксацином тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения.
При возникновении болей в сухожилиях или при появлении первых признаков тендовагинита лечение следует прекратить в связи с тем, что описаны отдельные случаи воспаления и даже разрыва сухожилий во время лечения фторхинолонами.
Раствор в виде глазных капель не предназначен для внутриглазных инъекций. При использовании других офтальмологических лекарственных средств интервал между их введением должен составлять не менее 5 мин. Препарат нельзя вводить субконъюнктивально или прямо в переднюю камеру глаза. Если после применения капель длительное время продолжается или нарастает конъюнктивальная гиперемия, то следует прекратить использование препарата и обратиться к врачу. В период лечения препаратом не рекомендуется ношение мягких контактных линз. При использовании жестких линз следует снять их перед закапыванием и вновь надеть через 15-20 мин после инстилляции препарата. Пациентам, у которых после аппликации временно теряется четкость зрения, не рекомендуется водить машину или работать со сложной техникой, станками или каким-либо другим сложным оборудованием, требующим четкости зрения сразу после закапывания препарата.
Флакон необходимо закрывать после каждого использования.
Не следует прикасаться кончиком пипетки к глазу.

Основные параметры

Название:	ЦИПРОФЛОКСАЦИН
Код АТХ:	J01MA02 -

Ципрофлоксацин - это антибиотик, обладающий бактерицидным действием в отношении самого широкого спектра патогенных микроорганизмов. Он не замедляет или приостанавливает развитие и размножение объектов микромира, как это делают бактериостатические препараты, а полностью уничтожает бактерий, вызывая их гибель с последующим выведением из организма. Механизм действия этого антибиотика основан на ингибировании бактериальной ДНК-гиразы - фермента, отвечающего за удвоение ДНК, без которого немыслим процесс белкового синтеза.

Среди бактерий, на которые распространяет свое действие ципрофлоксацин, есть как грамотрицательные, так и грамположительные экземпляры. Чувствительностью к нему обладают бактерии рода стафилококков, стрептококков, энтеробактерий, кишечной и гемофильной палочки, клебсиелл, морганелл, нейссерий, сальмонелл, шигелл, легионелл, провиденций, иерсиний, хламидий, микобактерий и многих других.

Прием ципрофлоксацина сопряжен с рядом ограничений. Так, проходя курс лечения этим препаратом, необходимо воздерживаться от чрезмерного пребывания на открытом солнце. Важным условием эффективной работы препарата является потребление достаточного объема жидкости для поддержания диуреза на нормальном уровне (в противном случае может отмечаться гемато- и кристаллоурия).

Способ применения и доза ципрофлоксацина определяются в индивидуальном порядке в зависимости от тяжести протекания и локализации инфекции в организме, возраста и массы тела пациента, общего состояния его здоровья в целом и функционального состояния мочевыделительной системы в частности.

Рекомендуемая разовая доза для таблеток составляет 250 мг для несложных и 500 мг для сложных инфекций при ежедневном двукратном приеме. Препарат принимается на голодный желудок вместе с обильным количеством жидкости. Средний курс лечения ципрофлоксацином составляет от 7 до 10 дней. При тяжело протекающих инфекциях препарат может быть использован в виде внутривенных инфузий по 400 мг дважды в сутки (подробный список доз антибиотика в зависимости от заболевания приведен в листке-вкладыше). В офтальмологической и ЛОР-практике ципрофлоксацин используется местно в виде глазных и ушных капель. При легких и умеренных глазных инфекциях достаточно закапывать по 2 капли препарата в конъюнктивальный мешок каждые 4 часа, при тяжелых - каждый час. Глазная мазь, как лекарственная форма ципрофлоксацина, в настоящее время не имеет широкого распространения и выпускается лишь одним заводом - российским ОАО "Татхимфармпрепараты". В отоларингологии рекомендуемой дозой ципрофлоксацина являются 3-4 капли, закапываемые в наружный слуховой проход 2-4 раза в день.

Фармакология

Противомикробное средство широкого спектра действия группы фторхинолонов. Оказывает бактерицидное действие. Подавляет ДНК-гиразу и угнетает синтез бактериальной ДНК.

Высокоактивен в отношении большинства грамотрицательных бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae.

Активен в отношении Staphylococcus spp. (в т.ч. штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу, метициллин-резистентные штаммы), некоторых штаммов Enterococcus spp., Campylobacter spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Mycobacterium spp.

Ципрофлоксацин активен в отношении бактерий, продуцирующих бета-лактамазы.

К ципрофлоксацину резистентны Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides. Действие в отношении Treponema pallidum изучено недостаточно.

Фармакокинетика

Быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность после приема внутрь составляет 70%. Прием пищи незначительно влияет на всасывание ципрофлоксацина. Связывание с белками плазмы составляет 20-40%. Распределяется в тканях и жидкостях организма. Проникает в спинномозговую жидкость: концентрации ципрофлоксацина при невоспаленных мозговых оболочках достигают 10%, при воспаленных - до 37%. Высокие концентрации достигаются в желчи. Выделяется с мочой и желчью.

Форма выпуска

100 мл - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
100 мл - флаконы полиэтиленовые (50) - коробки картонные.

Дозировка

Индивидуальный. Внутрь - по 250-750 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения - от 7-10 дней до 4 недель.

Для в/в введения разовая доза - 200-400 мг, кратность введения - 2 раза/сут; продолжительность лечения - 1-2 недели, при необходимости и более. Можно вводить в/в струйно, но более предпочтительно капельное введение в течение 30 мин.

При местном применении закапывают по 1-2 капли в нижний конъюнктивальный мешок пораженного глаза каждые 1-4 ч. После улучшения состояния интервалы между инстилляциями можно увеличить.

Максимальная суточная доза для взрослых при приеме внутрь составляет 1.5 г.

Взаимодействие

При одновременном применении ципрофлоксацина с диданозином всасывание ципрофлоксацина снижается вследствие образования комплексонов ципрофлоксацина с содержащимися в диданозине алюминиевыми и магниевыми буферами.

При одновременном применении с варфарином возрастает риск развития кровотечения.

При одновременном применении ципрофлоксацина и теофиллина возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови, увеличению T 1/2 теофиллина, что приводит к увеличению риска развития токсического действия, связанного с теофиллином.

Одновременный прием антацидов, а также препаратов, содержащих ионы алюминия, цинка, железа или магния, может вызвать снижение всасывания ципрофлоксацина, поэтому интервал между назначением этих препаратов должен быть не менее 4 ч.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, ЛДГ, билирубина, псевдомембранозный колит.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, чувство усталости, расстройства сна, кошмарные сновидения, галлюцинации, обмороки, расстройства зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: кристаллурия, гломерулонефрит, дизурия, полиурия, альбуминурия, гематурия, транзиторное увеличение содержания в сыворотке крови креатинина.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, изменение количества тромбоцитов.

Cо стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, нарушения сердечного ритма, артериальная гипотензия.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, отек Квинке, синдром Стивенса-Джонсона, артралгии.

Побочные реакции, связанные с химиотерапевтическим действием: кандидоз.

Местные реакции: болезненность, флебит (при в/в введении). При применении глазных капель в некоторых случаях возможны легкая болезненность и гиперемия конъюнктивы.

Прочие: васкулит.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами, в т.ч. заболевания дыхательных путей, брюшной полости и органов малого таза, костей, суставов, кожи; септицемия; тяжелые инфекции ЛОР-органов. Лечение послеоперационных инфекций. Профилактика и лечение инфекций у больных со сниженным иммунитетом.

Для местного применения: острые и подострые конъюнктивиты, блефароконъюнктивиты, блефариты, бактериальные язвы роговицы, кератиты, кератоконъюнктивиты, хронические дакриоциститы, мейбомиты. Инфекционные поражения глаз после травм или попадания инородных тел. Предоперационная профилактика в офтальмохирургии.

В экспериментальных исследованиях установлено, что он вызывает артропатию.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 15 лет.

Особые указания

У пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования. С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста, при атеросклерозе сосудов головного мозга, нарушениях мозгового кровообращения, эпилепсии, судорожном синдроме неясной этиологии.

Во время лечения пациенты должны получать достаточное количество жидкости.

В случае упорной диареи ципрофлоксацин следует отменить.

При одновременном в/в введении ципрофлоксацина и барбитуратов необходим контроль ЧСС, АД, ЭКГ. В процессе лечения необходим контроль концентрации в крови мочевины, креатинина, печеночных трансаминаз.

В период лечения возможно снижение реакционной способности (особенно при одновременном применении с алкоголем).

Не допускается введение ципрофлоксацина субконъюнктивально или непосредственно в переднюю камеру глаза.